基因江湖

经历了2015年的热捧,2016年的资本小幅理性回归,2017年上半年的热潮趋缓后,泛泛的基因测序将无法持续吸引资本的目光,未来行业热点在于技术突破,或者商业模式的突破

Caijing Magazine - - Special Reports - 文/本刊记者孙爱民 编辑/王小

华大基因上市,是近年来A股最受关注的IPO之一。这也是近年备受资本与舆论热议的基因测序行业的一个缩影。

从2015年资本对基因产业的追捧,到2016年的小幅度理性回归,再到2017年上半年投资热潮趋缓,基因测序行业热点频出。

作为中国基因测序行业龙头老大的华大基因,被称为基因测序的“黄埔军校”,被迫告别了一家独大的日子,迎接众多竞争者,尤其是与自家出来创业的近80家“华小”公司,在全产业链与细分领域的竞争,市场与技术的暗战接连不断。

华大上市,是否会改变现在的竞争格局?

“华大上市,更多的投资人会投基因测序公司,尤其是非医疗领域基金,这会催生更多的创业机会。”济峰资本创始合伙人余征坤对《财经》记者分析,华大的基因测序收入本就是中国第一,上市前后的竞争格局不会有太大变化,但对于整个行业来说是利好的。

如今基因测序产业的发展态势,很像2000年以前的互联网产业。与当年互联网产业不同的是,半疯狂状态的基因测序产业,已经有一些扎实的应用、成型的商业模式产生。

“华大上市会给投资者一个信号,基因测序是一个造福人类的产业,国家很支持。”法国凯辉基金执行总监杨海鼎称,这会刺激资本。

这个行业已有的泡沫需要挤掉,资本能否保持冷静,从技术、商业本身的逻辑出发,逐步认清整个市场状况,让热潮退去,还有待观望。

红海之战

尽管国内竞争格局早已形成,医疗创新企业与互联网公司不停进场参与竞争,华大上市,仍然算得上2017年基因测序产业的大事件。

自2006年,第二代测序技术推出, DNA测序成本以“超摩尔定律”之势急速下降,全基因组测序成本从30亿美元下降到1000美元,而且有望未来几年降至100美元。测序成本的下降,催生了市场的繁荣。

国际著名投资咨询机构BCC Research数据显示,全球基因测序市场总量从2007年的 7.94亿美元增长至2015年的59亿美元,2020年将达到138亿美元,年复合增长率为18.7%。

与全球发展同步,中国的基因测序行业呈现了群雄逐鹿、百花齐放之势,各细分领域竞争激烈。短短十几年时间, 200多家公司进入该行业,包括此次上市的华大基因与2016年底借壳上市的贝瑞和康,以及新三板挂牌的18家基因企业。

随着基因测序成本的不断下降,在华大与贝瑞和康上市之前,基因测序行业已经发生了重大变革。

在发展初期,国内的测序公司几乎采用同一个套路,即引进国外的基因测序仪,用于开发中下游的应用。基因测序的产业链上,上游为测序仪器、设备和试剂供应商;中游为基因测序与检测服务提供商;下游为使用者,包括医疗机构、科研机构、制药公司和受检者。

作为现代生物学的重要手段之一,基因测序是对目标DNA进行碱基的序列测定,并进行各种相关分析。基因测序行业的用户为科研机构、医疗机构与个人终端用户。

在中国,面向基础研究的服务商,大多为大型测序服务公司,以华大基因、诺禾致源、药明康德等为代表;面向个人终端用户,提供临床、医疗类的基因检测服务提供商,主要为医学独立实验室,以金域检验、达安基因迪安诊断、艾迪康、安诺优达等为代表。

无创产前DNA检测,是公众接触最为广泛的基因测序服务。此外,药物

靶向治疗检测、遗传缺陷基因检测、致病基因检测、肿瘤基因检测、病原微生物检测、疾病风险评估等,是面向个人终端的医疗服务,同时也是测序企业扎堆的领域。

在美国,基因测序行业每个细分领域往往只有四五家公司竞争,中国则不然,每个细分领域都吸引了众多公司参与。通过查询各个公司官网的服务介绍,《财经》记者不完全统计,仅提供疾病风险评估服务的公司就有近40家。

最早进入测序行业的华大基因、贝瑞和康、诺禾致源、安诺优达、达安基因等,处于行业竞争的第一梯队。它们往往在全行业上中下游全面布局,并且拥有自己的一个或几个主打产品,后进入的公司往往在某个细分方向做开发。

基因测序行业的中下游领域,进入门槛相对较低,大部分公司缺乏核心技术与竞争力,只是服务提供商。和玉另类投资基金管理有限公司董事长曾玉接受《财经》记者采访时分析,这个产业以后会强者越强、弱者越弱,投资机构看重公司的全盘战略,“没有长期竞争力与固定价值观的公司,可能就会消失”。

中晴蓝沃资本管理有限公司董事总经理何岩则倾向于没有资本支撑的中小企业将会更加困难,已经有产品上市、有资本支持,并能独辟蹊径的基因检测企业可能有很好的发展前景。

对于整个行业,大批公司扎堆细分领域有利有弊。“几年前,有的公司连测序仪器都没有,买台打印机就能出报告。”安诺优达CEO陈重建告诉《财经》记者,企业扎堆可以快速地拓展、教育整个市场,而且行业的繁荣会加快监管机构规范市场。

不可避免,扎堆也会带来价格竞争、服务混乱。比如,不少基因检测公司与医疗机构进行合作,由医生开方子,通过医院的肿瘤科、检验科、病理科等科室,以临床试验的形式为个人开展诸如 癌症基因检测、遗传病基因检测等服务。这属于产业的灰色地带。“行业仍需监管部门的进一步规范。”陈重建说。

站在这个行业的第一梯队的企业,已拥有成型的商业模式、稳定的现金流,而且完成了全产业的布局,看上去一切就绪,但仍欠东风。

在中国,基因检测产品要在临床医疗使用,需要得到国家食品药品监督管理总局(CFDA)的批准,提供基因检测诊断的医疗机构则需要国家卫生计生委批准。目前,CFDA只批准了无创产前检测(NIPT)的注册证,其他的临床应用都没有注册证。

于是,之前一些企业只能将注意力停留在科研上。随着测序仪价格下降,很多研究机构自行购置测序设备,再加上来自诺禾致源等公司的竞争,2016年,华大基础科研类服务营收下降逾25%,占主营业务收入不足五分之一。

从成立之初到2014年,基础科研类服务一直是华大主营业务收入的最大贡献板块,动植物分子育种、动物克隆、数据库、生物技术外包等服务,带有强烈的科学家办企业印记。但受上游供应商钳制导致缺乏自主定价权,以及竞争对手的兴起等,从2014年到2016年,华大在这一板块的收入每年以超5000万元的速度下降。 这也是全行业面临的共同问题。单纯从上游供应商购买设备,B2B面向研发机构,提供简单的测序报告就能轻松赚钱的时代已经过去;基于测序数据,研发直接面向消费者的医疗临床与健康应用,才能在未来竞争中占得先机。

上游卡死了脖子

像中国的行业突进一样,美国等发达国家的基因测序产业也异常繁荣,甚至Google、IBM、索尼、三星等都在积极进军基因产业。

美国基因测序行业分为两类:提供商业化收费服务的公司,与提供临床阶段服务的公司。个人基因组测序代表企业 有23andMe、Knome和Foundation Medicine。其中,23andMe是少有的可以向健康人提供基因测序服务的商业化公司。

4月,美国食品和药品监督管理局(FDA),批准23andMe个人基因组服务遗传健康风险检测用于10种疾病或病症的检测,这是FDA批准的首个直接面向消费者的检测。这和三年多前的光景完全不同,那时FDA叫停一度被追捧的23andMe的服务,称其违反了联邦法律,只有获得FDA批准的医学测试才被允许做基因检测。

FDA的顾虑是,疾病检测具有一定风险,万一检测失误,人们由于恐惧将来会得乳癌就做了乳房切除手术,人们的健康损失,谁来担此责任?

在给出一系列的数据证明后, 23andMe终于回归基因测序市场。23andMe公司此前出售的基因检测仪器使用试剂仅为99美元,声称被检测者只需采集自己的唾液即可分析出DNA特征,可检测是否患上糖尿病、心脏病、乳腺癌等240多种健康预测。

“23andMe属于互联网科技公司,只是提供便捷的途径,而华大基因等本质

基于测序数据,研发直接面向消费者的医疗临床与健康应用,才能在未来竞争中占得先机。

上是基因科技与生命科技公司。”曾玉认为,23andMe与国内第一梯队的基因测序公司,虽在产品表现形式上有相同之处,但不足以对后者构成威胁。

美国公司对中国测序行业最大的威胁,来自于上游测序仪器的绝对优势。

全球基因测序行业的上游设备供应,被数家美国公司占据了绝大部分市场份额。2015年,美国Illumina、Life Technologies和Pacific Biosciences三家公司,在全球基因测序仪市场中合共占据94%份额,Illumina是老大。

由于缺乏自主研发能力,中国的基因测序公司,使用的二代测序仪器,主要由美国公司提供。测序仪的垄断,使中下游的服务提供商寝食难安,不仅失去测序服务的自主定价权,还会受到供应威胁。

为摆脱上游供应商的钳制,国内基因测序公司做了不同的尝试。华大并购了美国测序仪制造商CG(Complete Genomics)。

与测序仪龙头“和平共处”、合作开发,也是一种可行之道。贝瑞和康、安诺优达和诺禾致源,分别与Illumina公 司签署合作研发测序仪的协议。贝瑞和康旨在推出基于中国市场的高通量基因测序系统解决方案,安诺优达致力于与Illumina联合开发临床和学术延展应用的高通量测序平台,诺禾致源则开发应用于生殖健康和肿瘤的二代测序平台。

2015年3月,贝瑞和康与Illumina共同研发的NextSeq CN500,获得CFDA审批。一位业内人士对《财经》记者分析,贝瑞和康与Illumina“联姻”,直接促成了前者商业模式的转变,由购买仪器做测序,转成直接将测序仪和试剂提供给医疗机构,公司的市场网络覆盖迅速追上华大,大有超越之势。

华大招股书显示,华大基因在国内的服务范围覆盖了31个省区市的1500多家科研机构和800多家医疗机构。贝瑞和康的官网则显示,其“市场网络覆盖国内30多个省区市超过2000家医院”。

2017年3月,安诺优达发布与Illumina共同研发经CFDA认证的新款桌面式高通量基因测序仪NextSeq 550AR。“研发测序仪,是全产业链布局的必然过程。需要有一个学习、技术积累、创新的过程,先进行复制、移植式的创新。”陈重 建告诉《财经》记者,安诺优达可能会等到测序仪更小,到像pad、优盘一样便捷的时候,布局自主研发。

除了收购与合作开发,2015年8月,紫鑫药业所属的中科紫鑫发布了BIGIS二代测序仪,并称是“中国第一款具有自主知识产权的实用型国产测序仪”。

上述业内人士分析,目前的测序仪,还是Illumina的更优一些,“CG的读长太短,短期内中国想要生产出自主研发的、比Illumina技术更好的测序仪,比较难”。

同质化的NIPT

2017年5月, 怀孕20周的周小善在辽宁省沈阳市盛京医院做了无创产前DNA检测,花费2100元。“本来打算只做唐筛,后来听说如果唐筛结果高风险,还得做这个,就直接选择了NIPT。”周小善说,此前她对NIPT根本就不了解,在医生的建议下,还是做了一次。

周小善做的NIPT,是利用高通量基因测序产前检测技术,检测与协助诊断胎儿染色体异常导致的临床疾病。

1997年,香港中文大学化学病理系教授卢煜明发现,孕妇怀孕的时候,胎儿的DNA会进入孕妇的血浆里,通过对孕妇外周血的基因测序可以了解胎儿的基因情况。这提醒了产前临床界开始利用NIPT对孕妇进行检测。

NIPT拥有远高于传统筛查的灵敏度和特异性。用高通量基因测序技术分析每条染色体比例的变化,判断胎儿是否为染色体三体的技术,准确率可达99%以上,同时降低假阳性率与假阴性率。

尽管如此,其“合法”之路颇为坎坷。

2014年2月曾遭CFDA和国家卫生计生委联合叫停,当年年底,卫生计生委确定了第一批高通量测序技术临床应用试点单位,批准了北广两地7家试点机

构。直到2016年10月才进一步放开试点单位。

据《财经》记者不完全统计,至2017年6月底,有近20家基因检测公司开展NIPT服务,孕妇可以直接到检测公司接受NIPT,或者到各大医院交费取样,医院或自行进行检测或将样品交由合作的检测公司。

卫生计生委制定了《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》,使得NIPT在技术层面、服务环节的规范体系相对清晰。可整个市场的产品趋于了同质化。

“从客户端,基本看不出区别,同样的技术、同样的结果,只是采用的试剂有所不同。”陈重建说,“NIPT是基因检测临床应用非常小的一块,但竞争已经处于红海、半红海阶段,同质化的竞争,也导致不同服务提供商、医疗机构之间大打价格战。”

以周小善所在的城市为例,不同的医疗机构,报出的NIPT价格有2100元、2500元、2700元、3000元不等。

这也是各大测序公司竞争的主战场之一。在陈重建看来,华大基因上市、贝瑞和康借壳上市最主要的收入来源是NIPT。

同等的规范与技术路线下,处于第二梯队、乃至初创的基因检测公司,也可以在NIPT领域施展拳脚。一名实验室检验人员告诉《财经》记者,国家放开二胎后,他所在的机构接单量大幅上升, “以前一个月就做几十例,现在一个月能接到400多个样本,有时还能接到大的基因测序公司的订单”。

NIPT市场,也滋生了一些乱象。2016年12月,浙江金华某生物科技有限公司工作人员去医院门口为孕妇采集血样,用于开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查。取样地点不仅不符合相关规定,该机构根本不具备产前筛查或产前诊断的资质。

这些乱象,不仅对接受检测的孕妇造成健康威胁,还可能影响民众对NIPT乃至基因检测的看法,上述业内人士说,“基因检测的市场教育本来就很慢,如果乱来的话,就更难了。”

哪些细分领域是“黑马”

经历了2015年的热捧,2016年的资本小幅理性回归,2017年上半年的热潮趋缓后,泛泛的基因测序已经无法吸引资本的目光,未来的行业热点将在于技术突破,或者商业模式的突破。

做一次全基因检测,会产生100多G海量数据,其中能被用于科研与临床应用的,只是蛋白编码基因与少量的非蛋白编码基因,占整体数据的1% -2%之间;而这部分数据中,被研究透彻的、能将之与疾病关联后得以应用的,占1%。

“但这是一个非常大的潮流。人们的检测理念已经改变,以前只是测个血等,现在通过蛋白看到更多的个体差异, 来制定特定的治疗方案和健康方案,设计药品的原理也发生了改变。”杨海鼎说。

基因检测最被看好的临床应用市场,在肿瘤领域。Illumina预测,基因测序在肿瘤诊断与治疗应用方向的市场容量为120亿美元,是基因测序最大的应用市场。

基因测序技术应用于肿瘤个体化治疗,主要有两种方式:一是肿瘤易感基因检测,即利用DNA测序技术,确认导致患者患病的基因或者受检者是否携带有肿瘤易感基因,寻找患者适用的肿瘤靶向治疗药物或者其他适宜的治疗手段;二是肿瘤靶向药靶点检测,即在分子靶向药使用之前检测病人是否携带药物靶点,实现肿瘤的个体化治疗,以提高用药效率,达到最佳疗效并减少治疗费用。

“这是一个巨大的市场,人类基因组计划完成也就十几年的时间,现在分子靶向药也就几十个,等有几百个的时候,

很多疾病可能都要先测基因,再用药。”余征坤说。

在靶向药物的选择方面,基因检测行业在一代测序时代就已经开展,升级版的高通量二代测序,在业内也得到广泛认可。

此外,基于ctDNA(肿瘤患者血液中游离的来自肿瘤的DNA)的基因检测,对肿瘤进行动态监控的应用也比较成熟。在肿瘤的早筛方面,Grail公司正在融资,针对不同的癌症进行数据积累、构建算法,以提升肿瘤预测的精准度。

2015年3月27日,国家卫生计生委医政医管局发布了第一批肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点单位名单。据不完全统计,中山大学附属肿瘤医院、深圳华大临床检测中心、广州达安临床检验中心、杭州迪安医学检验中心、北京博奥医学检验所等20家机构入选。

肿瘤的基因检测应用不同于NIPT,是一个领域,而不是单一的产品,况且存在不同的肿瘤、不同的发展阶段,未来整个领域的服务产品将呈现多样化,这对监管也提出了挑战。

此外,很多疾病与微生物有密切的联系。“微生物的基因检测,将会是另外一个重要分支,借助高通量测序技术,可以解密微生物跟疾病、健康、营养的关系。”陈重建说。

医疗产业是一个具备防御性的行业,资金量的注入非常大,相比其他行业,波动性不大。“不像AR/VR,热点来得快、退潮也快。”杨海鼎分析。

下一件大事情

其实,NIPT只是基因测序应用于生育生殖某一环节的某一个产品,仍处于初期阶段的基因测序行业,未来还有很多可能的发展路径。

那么下一个颠覆性的创新、下一件大事情可能发生在哪些环节?

“基于基因测序的传统服务,利用人工智能、大数据技术,去进行一些机器学习、分布学习,在基因测序基础应用之上的迭代、升级,是未来的大方向。”曾玉告诉《财经》记者,无论是硅谷,还是中国的互联网巨头,普遍认为基于基因测序的人工智能和机器学习的大数据应用,“是下一个大事件”。

事实上,已经有不少互联网巨头跨界进入基因市场。如誉衡基因和京东合作开展基因健康业务;IBM、Intel、阿里、华为等将基因大数据作为云平台战略重要组成部分。云计算和人工智能的落地,促进临床大数据和基因数据的结合,极有可能独立成为一个跨界产业。

陈重建十分看好“基因+”大时代的到来。“人的生命周期这么长,基因检测未来应用的领域很广,未来可以实现基因加保险、动植物改良、加健康、营养、运动等。”

在美国,出现了多种针对基于基因检测的NIPT商业健康保险,购买保险的消费者可以由保险公司买单支付NIPT费用。国内也有尝试,2015年,互联网保险公司众安保险与华大基因,联合推出首款互联网基因检测保险计划“知因保”,将互联网保险与基因检测技术“联姻”,为用户提供前端风险预防、中端风险管理到后端风险处置的健康管理方案。

未来,这一领域上游的测序仪机器会变小,甚至像pad、手机、U盘一样大小;从现在的B2B端到未来B2C端;在中游,大数据的积累,基因测序技术会与AI等数据挖掘技术的结合,如今云计算、AI带来的改变,都会在基因大数据上发生;下游的应用层面,更多算法的开发,能够确定基因与各种疾病的关联度,惠及疾病的诊疗、预测。

英国的测序新秀Oxford Nanopore,研发出了一种平板大小的台式测序仪PromethION,已经上市的便携式测序仪 MinlON,更是只有U盘大小。

如今国内应用市场,仍以二代测序仪为主,三代测序仪在科研机构少量使用。短时间内,二、三代测序仪将并行存在,但未来一定是属于三代测序仪乃至更新版本的天下。

“中美等国实施的精准医疗战略,不只是疾病的精准诊断,是基于每个人的基因对健康实施精准策略,给每个人建立基因档案,就需要更便宜、速度更快的DNA检测仪器。”北京师范大学生命科学学院博士生导师何大澄告诉《财经》记者,现在的基因检测对于个人来说是“有能力实现,但需要花大价钱”。

与前两代测序仪器不同,第三代基因测序仪器属于单分子测序、测序过程无需进行PCR扩增,未来技术优化与商业化后,能做到更快、更便宜测序,个人全基因组测序甚至会降至1000元以下。

不过何大澄强调,不管是未来基于基因测序的精准医疗的实现,还是测序行业本身的产品市场化,都会不可避免地遇到个人数据的隐私问题。“基因数据背后是个人的疾病风险、药物风险等,这对于个人的就业、婚姻、社交等都是不适合披露的。”何大澄说,在科研中,他会将样本的个人数据进行技术处理,使之不可回溯到个人。“未来不管是在健康管理,还是在药物研发领域,都需要法律法规来规范市场参与者的行为。”

国内的基因测序公司,多在中下游布局未来。20多家公司在基因数据库与分析方面布局,近40家公司在研发基因数据与各种疾病的关联度,70多家公司锁定肿瘤相关领域。

基因测序行业,从刚开始的不规范,变成了一个走向规范、为资本市场和大众接受的行业。当经济放缓时,医疗的增长反而是健康的,来自房地产、能源等行业的资金都可能向医疗产业转移。

未来十分诱人,不过,需要每一位进入者尊重游戏规则。

美国Illumina、Life Technologies和Pacific Biosciences三家公司,在全球基因测序仪市场中合共占据94%份额, Illumina是老大。图/视觉中国

做一次全基因检测,会产生100多G海量数据,其中能被用于科研与临床应用的,只是蛋白编码基因与少量的非蛋白编码基因,占整体数据的1%-2%之间。图/视觉中国

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