维药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则(草案)

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

阿不都外力•阿不都克里木1,斯拉甫•艾白 2,王平山3,阿斯亚•吾甫尔1,玉苏甫•买提努尔 1,莫合买提•乌斯曼3,买尼沙•买买提1,吐尔洪•阿西木 1,张宏 3,白连省 3,李金凤 3,李治建 2,阿布都吉力力•阿布都艾尼2,李攻戍 4,刘炳林 4,裴小静 4,周贝 4

1.新疆维吾尔自治区维吾尔医医院,新疆 乌鲁木齐 830049;

2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所,新疆 乌鲁木齐 830049;

3.新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局,新疆 乌鲁木齐 830002;

4.国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京 100045摘要:本研究在符合医学伦理的基础上,针对高脂血症维医诊疗方案进行多中心临床病例回顾性调查,收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价及护理学资料等信息,进行整理研究。归纳分析其主症和次症表现,将高脂血症分为异常血液质数量过盛的浓稠型、涩味黏液质型、石膏样黏液质型、燃烧的黑胆质型共4型,建立高脂血症维医辨证分型标准。根据实验室观察指标,结合维医主症和次症变化建立该病的病症结合疗效评定标准。在此基础上,按照国家新药审评的技术要求和程序,研究制定维药新药治疗高脂血症的临床研究指导原则(草案)。

关键词:高脂血症;维医药;诊断技术和方法;临床研究指导原则

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.001

中图分类号:R291.5;R259.892.1 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)06-0001-05

Clinical Research Guidelines for Treatment of Hyperlipidemia with New Uyghur Medicine (Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Asiya Wufuer1, Yusufu Maitinuer1, Muhamaiti Wusiman3, Mainisha Maimaiti1, Tuerhong Aximu1, ZHANG Hong3, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, LI Zhi-jian2, Abudujilili Abuduaini2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4 (1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

Abstract: Based on medical ethics, retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of hyperlipidemia was done and demographic, diagnostic, therapeutic, efficacy evaluation, nursing data and other information were collated. The main and secondary disease manifestations of hyperlipidemia were analyzed inductively and hyperlipidemia were divided into 4 types in Uyghur Medicine field, which were surplus and sticky Kan type, Chuchumal Balgham type, Gaisiman Balgham type, and Koygan Savda type. Therefore, Uighur Medicine syndrome type standards of hyperlipidemia were established. Treatment efficacy was evaluated with the combination of laboratory observation parameters and main and secondary disease manifestations. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, this study developed clinical research guidelines for the treatment of hyperlipidemia with new Uyghur Medicine (draft).

Key words: hyperlipidemia; Uyghur Medicine; diagnostic techniques and methods; clinical research guidelines

基金项目:新疆维吾尔自治区科技计划(201333101)

通讯作者:斯拉甫•艾白,E-mail:aibai@263.net

血脂异常是血液脂质代谢异常的简称,主要指总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)超过正常范围和/或高密度脂蛋白胆固醇

(HDL-C)低下[1];临床中常称的高脂血症,主要指TC 和/或 LDL-C 和/或 TG 增高。近年来,随着人类生活条件的极大改善,膳食营养随之丰富,导致心脑血管及代谢异常等疾病越来越多,高脂血症就是其中一种。其发病率逐年增加,尤其呈现出中青年患者数量逐年增加的特点。动脉粥样硬化、糖尿病、心脑血

管等疾病与血脂异常有着密切的关系[2]。作为其中一个危险因素,调节血脂水平、纠正脂质代谢紊乱可以有效预防甚至减轻动脉硬化、心脑血管疾病。维医学无“血脂”概念,更无“高脂血症”病名,根据高脂血症的病因病机和临床表现,将其归属于“血浊”“血

浓”范畴[3]。维医认为,高脂血症是各种体液失衡,形成异常的体液,包括异常血液质数量过盛的浓稠型、涩味黏液质型、石膏样黏液质型、燃烧的黑胆质型共 4型。临床采用综合治疗或应用天然药物,收到

良好的疗效[4-6]。

1 试验设计

新药临床试验在符合医学伦理的基础上,遵循临床试验采用随机、双盲、安慰剂平行对照研究原则。本临床试验关注维医辨证、高血脂类型与症状量化评分、对照药的选择、诊断与疗效评价等。维医临床采用综合治疗或应用天然药物,不仅对血脂有较好的调节作用,对高血糖、高血压等也有一定疗效,可多方面调节人体机能。由此,试验目的不同,临床试验设计也会有很大区别。临床试验前,应充分了解试验药物的特点、研究基础、研究背景、研究阶段、研究分期以及疾病的特点和临床实际,同时,在考虑临床试验难易程度和临床可操作性基础上,确定合理的临床试验目的。根据试验目的,确定科学、合理和可行的临床试验方案。同时,临床试验设计应注重观察试验药品的作用特点,强调临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调临床试验是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,以降低研发风险。本指导原则强调客观地评价治疗高脂血症维药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的 替代指标进行评价;强调重视中药新药的安全性研究;明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性;体现药物上市价值[7]。

2 临床定位

维医运用辨证论治和整体观念处方用药,不仅对血脂有较好的调节作用,对血糖、血压等也有一定的疗效,多方面调节人体的机能。临床实践证明,维药治疗高脂血症既可以减轻和缓解症状,又能改善患者的生活质量,积累了丰富的实践经验及成果。研究者应根据现行法规与技术要求,结合试验药物的维医组方特点、临床研究结果,确定临床试验目的,并根据试验目的,依据临床研究的一般原则,确定药物的安全性、有效性观察重点,进行临床试验设计。治疗过程中与患者沟通并对病情进行评估是治疗的一个重要环节。

3 诊断标准 3.1 西医诊断标准

本病的诊断依据最新的相关标准。根据 2007 年中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会制定的《中国成人血脂异常防治指南》中高脂血症的诊断标

准[1,8]制定。①TC≥6.22 mmol/L(240 mg/dL);②TG≥

2.26 mmol/L(200 mg/dL);③HDL-C≤1.04 mmol/L

(40 mg/dL);④LDL-C≥4.14 mmol/L(160 mg/dL)。

在正常饮食情况下,2周内 2次禁食 12~14 h后查血清 TC、TG、HDL-C、LDL-C,满足以上 1项或多项者,即可诊断为高脂血症;或原有高脂血症病史,此次血脂达到上述标准者。

3.2 西医临床意义判读

各项血脂指标的西医临床意义判读见表 1。关于高脂血症的诊断,目前国际和国内尚无统一标准。既往认为,血浆 TC>5.17 mmol/L(200 mg/dL)可定为高胆固醇血症,血浆TG>2.3 mmol/L(200 mg/dL)为高三酰甘油血症。各地由于所测人群不同以及所采用的测试方法差异等因素,故制定的高脂血症诊断标准不一。但为了防治动脉粥样硬化和冠心病,合适的血浆 TC水平应该根据患者未来发生心脑血管疾病的风险来决定,发生风险越高,合适的血浆TC 水平则应越低。一般建议在 LDL-C>130 mg/dL 时开始药物治疗,以 LDL-C<100 mg/dL为治疗目标,如果未来发生心脑血管疾病的风险很高应该更早开始药物治疗和采取更严格的治疗目标。低 HDL-C(<40 mg/dL)为冠心病的一项危险因素。降低了TG的分类标准,更注重其中度升高。

3.3 维医证候诊断标准

3.3.1 异常血液质数量过盛的浓稠型 主症:头痛、头晕、肢体麻木。次症:黄色瘤、角膜环、眼花、乏力、哈气、心悸、偏胖、情绪较乐观、睡眠多、面部潮红、眼球红、皮肤湿热、口有甜味感、舌麻、肢体发热感、尿色较深。舌象:舌体较正常、薄黄舌苔。

脉象:呈波浪状、搏动有力、脉粗[9]。

3.3.2 涩味黏液质型 主症:头部胀痛、头晕、肢体麻木。次症:黄色瘤、角膜环、眼花、乏力、哈气、虚汗、偏胖、情绪较稳重、反应较慢、嗜睡多梦、面部白皙、眼球白、皮肤湿寒、口有涩味感、流口水、舌麻、肢体发冷感、尿色较淡。舌象:舌苔黯灰色、舌发麻、周围有牙印、舌相对较大。脉象:脉空、脉

缓、浮脉[9]。

3.3.3 石膏样黏液质型 主症:头痛、头晕、肢体麻木。次症:黄色瘤、角膜环、眼花、乏力、哈气、偏胖、情绪较稳重、反应较慢、嗜睡多梦、面部白皙、眼球白、皮肤干寒、口有碱味感、舌麻、尿色较淡。舌象:舌体较大、周围牙印、白腻舌苔。脉象:脉搏

慢、粗、沉[9]。

3.3.4 燃烧的黑胆质型 主证:头痛、头晕。次证:黄色瘤、角膜环、眼花、乏力、失眠、偏瘦、情绪不稳定、易怒、面部黯淡无光泽、偏黑、眼球青、皮肤干寒、口有苦味感、干燥、肢体发冷感、尿色较淡。舌象:舌体较小、紫黑色舌苔。脉象:脉细、脉缓、

沉脉[9]。

3.4 临床分型

3.4.1 高胆固醇血症 血清 TC 含量升高,超过

5.72 mmol/L,而TG含量正常,即TG<1.70 mmol/L[10]。

3.4.2 高三酰甘油血症 血清 TG 含量升高,超过

1.70 mmol/L,而 TC含量正常,即TC<5.72 mmol/L[10]。

3.4.3 混合型高脂血症 血清 TC 和 TG 含量均升高,即 TC>5.27 mmol/L,TG>1.70 mmol/L[10]。

3.4.4 低高密度脂蛋白胆固醇血症 血清HDL-C含

量降低,HDL-C<9.0 mmol/L[10]。

3.5 临床分类

高胆固醇血症:血清TC水平升高;混合型高脂 血症:血清TC 与 TG水平均升高;高三酰甘油血症:血清 TG水平升高;低高密度脂蛋白胆固醇血症:血清 HDL-C 水平降低[10]。

4 纳入标准

①符合上述高脂血症西医诊断标准。②符合维医证候诊断标准。③原发性高脂血症患者。④未经过调脂治疗或虽已服用调脂药物,但已停药2周以上,血脂水平符合诊断标准。⑤年龄 18~65 岁。⑥签署知情同意书。

5 排除标准

①近2周曾采用其他治疗性降脂措施者。②半年内曾有急性心肌梗死病史,有严重创伤或重大手术病史,有严重不稳定性心绞痛病史,有脑血管意外病史者。③正在使用肝素、甲状腺素、类固醇或免疫抑制剂等影响血脂水平药物者。④因肾病综合征、甲状腺机能减退、糖尿病等引起的继发性高脂血症者。⑤合并肝炎或肝、肾功能异常功或消化、造血系统问题等严重原发性疾病,精神病患者。⑥妊娠或哺乳期妇女,过敏体质及对多种药物过敏者。

6 病例的脱落及处理

①出现严重不良事件者,根据医生的判断应停止该病例临床研究者。②研究中病情加重或出现了其他影响研究观察的病证,根据医生判断应该停止临床研究,作无效病例处理。③临床研究方案实施中发生了重要偏差,难以评价药物的效应。④患者不愿意继续进行临床研究,向医生提出退出临床研究的要求或虽未提出退出研究,但不再接受药物或检测而失访者。

对脱落的患者,研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式,尽可能与患者联系,询问理由,记录最后一次服药时间,完成所能完成的评估项目。

对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出研究病例,研究者应根据患者实际情况,采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关研究资料,既作留档,又可对其疗效和不良事件进行全数据集分析。

7 病例剔除标准

①按试验方案规定方法予以纳入但未服用全部药物者。②服用本次试验药物有效,但患者为加强

疗效服用其他类似药物,无法判定试验药物疗效者。③服药3周以上无效停用或改其他相似药物,按无效处理。④观察中自然脱落者。⑤观察中由于各种因素不能继续治疗或不能完成全部检测项目者。⑥在服药过程中因突发心脑血管意外等严重不良反应予以终止试验者。

8 研究病例的终止

①研究中发生严重的安全性问题,应及时中止。

9.2 对照药选择的原则

对照药必须是公认安全有效的法定药物。在选择维医药作为对照时,应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性。在选择化学药或中药作为对照时,在适应病种上应具有可比性。在双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时,可采取双模拟方法进行双盲设计。

9.3 合并用药/合并用药治疗方案的规定

①试验期间禁止用其他治疗高脂血症的药品。②试验属于维医证候为基础的维医新药,按照维医辨证论治理论,考虑使用调理剂或成熟剂和清除剂等。③合并疾病所必需继续服用的药物或其他治疗,必须在研究病历记录药名(或其他疗法名)、用量、使用次数和时间等,注意对疗程的各个极端用量变化的记录,以便总结时加以分析和报告。

10 观察指标及观察时点

10.1 疗效性指标

①检测治疗前后血清 TG、TC、HDL-C、LDL-C指标并计算动脉粥样硬化指数(AI)。②观察治疗前后维医证候相关临床症状、舌象、脉象等。

10.2 安全性指标

10.2.1 一般情况 ①记录患者年龄、性别、体质量、病史、病程、用药情况、合并症等,治疗前后各记录

1 次患者血压、呼吸、脉搏、心率等一般生命体征。②治疗前后各检测1次血、尿、便常规及肝功能(丙 ②研究中发现研究药物治疗效果太差,甚至无效,不具有临床价值,继续进行下去会延误患者的有效治疗。③在研究中发现临床研究方案制定有重大失误或方案实施有重大偏差,再继续下去难以评价治疗效应。④项目委托要求中止。

9 治疗原则

9.1 血脂异常患者开始调脂治疗的指标值及其目标值(见表2)

氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶)、肾功能(尿素氮、肌酐)、心电图。

10.2.2 不良反应程度分级与处理 治疗期间记录患者出现的不适症状及持续时间,并作分级处理,见表 3。

11 疗效与安全性评价

11.1 疗效评价标准

11.1.1 实验室检查指标疗效 ①临床控制:各项实验室检查指标恢复正常。②显效。血脂检测达到以下任一项者:TC 下降≥20%,TG 下降≥40%;HDL-C

上升≥0.26 mmol/L(10 mg/dL),TC-HDL-C/ HDL-C

下降≥20%。③有效。血脂检测达到以下任一项者: TC 下降≥10%但<20%,TG 下降≥20%但<40%; HDL-C 上升≥0.104 mmol/L(4 mg/dL)但<0.26 mmol/L ( 10 mg/dL ), TC-HDL-C/HDL-C 下降≥ 10%但<

20%。④无效。血脂检测未达到以上标准者[11-13]。

11.1.2 维医证候疗效 临床控制:维医临床症状、

体征消失或基本消失,维医证候疗效≥95%;显效:

维医临床症状、体征明显改善,维医证候疗效≥70%,

<95%;有效:维医临床症状、体征均有好转,维医

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