基于数据挖掘的植物类中药寒热药性-功效-靶点关联性研究

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

肖雨函,王乃智,张静雯,曹金花,王凤祥,崔双玮,付先军

山东中医药大学信息管理学院,山东 济南 250355

摘要:目的 探讨植物类中药药性、功效和靶点之间的关联性,分析中药寒热药性效应的分子机制,为诠释中药药性的微观作用机制和科学内涵提供基础。方法 整理 2015年版《中华人民共和国药典》中关于单味药药性与功效的记载,并参考《药理学研究的新思路与新靶点》及《药理学》,选取509种植物类中药。计算机检索中国知识资源总库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据)中记载植物类中药药性、功效、药理作用和靶点的相关文献。筛选靶点信息并进行标准化处理,采用MySQL5.7.13 构建数据库,运用R软件平台 3.3.1中频数分析及关联规则算法,研究植物类中药药性与功效、靶点的关联性。结果 509种植物类中药中,寒性中药 227种,平性中药 106种,热性中药 176种。数据挖掘结果表明,与寒性关联紧密的功效为止渴、清肝、

通淋等,靶点为转化生长因子-β2、肝微粒体酶等;与热性关联紧密的功效为温中、散寒、散痞等,靶点为骨形

态蛋白-2、类风湿因子等;与平性关联紧密的功效为敛肺、消胀、益精等,靶点为 β-淀粉样蛋白、前列腺素 E2受体等。结论 中药药性、功效和靶点三者之间存在一定的关联性。关键词:植物类中药;药性;功效;靶点;关联性;数据挖掘

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.023

中图分类号:R2-05;R285.1 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)06-0091-06

Correlation Study on “Cold or Heat Property-Efficacy-Target” of Herbal Chinese

Materia Medica Based on Data Mining XIAO Yu-han, WANG Nai-zhi, ZHANG Jing-wen, CAO Jin-hua, WANG Feng-xiang, CUI Shuang-wei, FU Xian-jun (School of Information Management, Shandong University of TCM, Jinan 250355, China)

Abstract: Objective To study the correlation among property, efficacy and target of herbal Chinese materia medica; To analyze the molecular mechanism of cold and heat property of Chinese materia medica; To provide references for explaination of microcosmic mechanism and scientific connotation of property of Chinese materia medica. Methods Recordings about property and efficacy of single medicine in 2015 edition of Pharmacopoeia of the People's Republic of China were sorted out. According to Pharmacological Research of New Ideas and New Targets and Pharmacology, 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected. Relevant articles about property, efficacy, pharmacologic action, and target in CNKI and Chinese Academic Journal Database (Wanfang Data) were searched by computers. The target information was screened and standardized, and the database was constructed by using MySQL5.7.13. The correlation between the property, efficacy and the target of the herbal Chinese materia medica was studied by using the frequency analysis and correlation rule algorithm of R software platform 3.3.1. Results 509 kinds of herbal Chinese materia medica were selected, including 227 kinds of cold-property medicine, 106 kinds of neutural-property medicine and 176 kinds of hot-property medicine. According to the result of data mining, efficacy of cold-roperty medicine was quenching thirst, clearing liver and treating stranguriaetc. The target was transforming growth

基金项目:国家自然科学基金(81473369);教育部高等学校博士学科点专项科研基金(20123731120001);山东省人力资源和

社会保障厅博士后创新项目(201102036);山东中医药大学大学生研究训练计划(201310441107)通讯作者:付先军,E-mail:xianxiu@hotmail.com

factor β2 and liver microsome, etc. The efficacy of hot-property medicine was warming the middle, releasing cold and dissolving lumps. The target was bone morphology protein 2, rheumatoid factor, etc. The efficacy of neutural-property medicine was clearing lungs, diminishing distension and increasing energy. The target was β-amyloid and prostaglandin E2 receptors. Conclusion There is certain correlation in property, efficacy and target in Chinese materia medica.

Key words: herbal Chinese materia medica; property; efficacy; target; correlation; data mining

中药的药性主要包括四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等,其中四气、五味及归经为药性理论纲领部分。寒、热、温、凉是中药最基本的属性,也是认识并正确应用中药的基础。药性是中药施之于机体之后产生的广泛意义上的作用,可独立于疾病而存在;功效是药物作用人体后产生的对疾病有治疗性的作用,与疾病相关联而存在。历代医家都强调“药性互

参,性效结合”[1],即药性是主要针对机体生理状态所产生的效应,功效是主要针对机体病理状态所产生的效应。同时,药性与功效又有密切的关联性,即中药各药性可以从不同方面反映功效。由于药性理论自身的复杂性,近年来运用现代方法研究中药化学成分和药效药理作用方面的研究虽多,但对这些化学成分、药效药理作用的靶点和中药药性理论中的性味、归经、升降浮沉及中药功效之间联系的研究却鲜有报道。对药性与功能、靶点的关系进行挖掘,可以明晰中药通过哪种途径作用于哪种功能靶点,药性与功能

靶点关系的研究还有助于性味配伍规律的明晰[2-4]。本研究采用数据挖掘方法,探讨不同药性植物类中药主要功效、相关靶点、药理作用及药理作用系统的关联性,为进一步认识中药药性理论的分子机制和药物组方应用提供依据。

1 资料与方法 1.1 数据来源

[5]

整理 2015年版《中华人民共和国药典》 中关于单味药药性与功效的记载,并参考《药理学研究的新

思路与新靶点》[6]及《药理学》[7],选取 509 种植物类中药。计算机检索中国知识资源总库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据),以中药药名+靶点/因子/蛋白/受体/影响/表达/作用等作为检索词,检索记载植物类中药药性、功效、药理作用和靶点的相关

文献。检索日期:2015 年 10 月 31日。检索时间范围:

1979 年 1 月 1 日-2015 年 10 月 31 日。采用布尔逻辑运算符“AND”“OR”定制检索式:(SU=“中药药名”)AND(FT=“靶点”OR FT=“因子”OR FT=“蛋白”OR FT=“受体”)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准:①与本研究主题相符;②含有所需完 整中药靶点信息,包括药名、药性、功效、成分、复方名称、复方组成、实验对象、整体作用、中文靶点、英文靶点、对靶点的作用、文献来源、单味药性及药理作用,学科领域不限;排除标准:①与本研究主题不符;②缺少中药靶点信息;③重复发表/检出文献仅按 1篇计算。

1.3 数据规范

药物名称、药性、功效及靶点基本信息、靶点分类等按照 2015 年版《中华人民共和国药典》[5]、《药

理学研究的新思路与新靶点》[6]和《药理学》[7]进行规范。如“抑制疼痛”规范为“止痛”。中药分为寒、热、温、凉四性,反映了药物的作用性质,就本质而言可归为寒、热二性,温热属阳、寒凉属阴,寒与凉、

热与温只是程度上的不同,没有本质的差异[8]。因此,本研究将“大寒”“寒”“微寒”“凉”规范为“寒”, “大热”“热”“温”“微温”规范为“热”。

1.4 数据录入

采用 CNKI自动导出功能,按文献作者(AU)、题名(TI)、文献类型(PT)、发表期刊名称(TA)、第一研究机构(AD)、出版时间(DP)、关键词(KW)、文献摘要(AB)等字段,导出文献记录,将所得结果保存为 xls 格式文档,导出文献题录中的关键词信息,对中药相关信息进行整理,类编成上文所列信息条目。采用 MySQL5.7.13 建立中药药性、功效及靶点相关信息数据库。

1.5 数据分析

采用频数分析与频繁项集和关联规则分析方

法[9-11]。频数分析是对药性和不同药性中药的功效、靶点、药理作用、药理作用系统进行分析,以频数分布来进行评价总结。关联规则分析研究药性-功效、药性-靶点的关联性,分别以功效、靶点作为前项,中药的寒热药性作为后项,将数据导入 R 软件平台

3.3.1。R 语言在统计领域广泛使用,是一种用来进行数据探索、统计分析、作图的解释型语言。在 R软件平台调用 arules 程序包进行关联规则的挖掘,以置信度和支持度等结果参数来评价,按照置信度降序排列,并将结果进行可视化处理,以定量化其关联性。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

经筛选,共纳入 12 962 篇文献。在研究的 509种中药中寒性中药最多,达227 种(占 44.60%),其次为热性中药 176 种(占 34.58%),平性中药 106 种(占 20.83%)。

2.2 频数分析

2.2.1 药物功效 收集中药功效 190 种,累计频数为4049。频数较高的功效是清热、解毒、止痛、除湿、活血、化痰、祛风、凉血、止血、行气等,且寒性和热性中药功效的频数较高,平性中药相对较少,见图 1。

不同药性中药可具有相同的功效。图1表明,具有清热、解毒、凉血、利尿、止血、消肿、化痰等功效的中药多为寒性,具有祛风、活血、止痛等功效的中药多为平性,具有止痛、行气、除湿、活血、化痰等功效的中药多为热性中药。此外,热性中药不具有凉血、清热的功效,这与中医基础理论相一致。

2.2.2 作用靶点 收集中药靶点 433 种,累计频数为1665。不同药性中药相关的靶点频数较高的是肿瘤

坏死因子-α(TNF-α)、Bcl-2 蛋白、超氧化物歧化酶

(SOD)、白细胞介素(IL)-6、Bax 蛋白、IL-1β 等。热性中药具有的相关靶点较多,其次是寒性和平性中药,见图2。

不同药性中药可具有同一相关靶点。图2表明,寒性中药多具有 TNF-α、SOD、转化生长因子-β1 ( TGF-β1 )、IL-6 等相关靶点;平性中药多具有

TNF-α、1L-6、1L-1、1L-2 等相关靶点;热性中药多具有 TNF-α、Bcl-2 蛋白、Bax 蛋白、SOD 等相关靶点。TNF-α是每种药性中药中频数最高的靶点。 2.2.3 药理作用 收集中药药理作用 1199 种,累计频数为4048。频数较高的药理作用有抗炎作用、止痛、抗肿瘤、抗菌、抗氧化、抗癌等,见图3。

不同药性中药可具有相同的药理作用。图3表明,寒性中药多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗肿瘤、降低血糖等药理作用;热性中药多具有抗炎、抗肿瘤、

止痛、抗氧化、抗菌等药理作用;平性中药多具有抗癌、止痛、抗炎、抗菌、治疗糖尿病等药理作用。

2.2.4 药理作用靶系统 收集中药药理作用系统 13种,累计频数为4552。频数较高的药理作用系统有呼吸系统、血液/血液形成器官、泌尿生殖系统/性激素、心血管系统等,见图4。

图 4 表明,3种药性中药大多具有呼吸系统、血液/血液形成器官、泌尿生殖系统/性激素、心血管系统等药理作用靶系统,以寒性中药与热性中药为主。

如呼吸系统的频数最高,以热性中药(649 种)和寒

性中药(586种)为主,平性中药较少(212种)。

2.3 关联分析

2.3.1 药性-功效 药性-功效关联规则按照置信度由高到低排列见表 1。结果表明,与寒性中药关联程度较高的功效是止渴、清肝、通淋、清肺、消痈、清心、除烦、下乳等。与平性中药关联程度较高的功效是敛肺、消胀,其次是益精、退翳、息风、通利关节等。与热性中药关联程度较高的功效是温中、散寒、散痞、宣通鼻窍、补肾阳、壮阳等。三者比较具有明显差异。

2.3.2 药性-靶点 药性-靶点关联规则按照置信度由高到低排列见表2。结果表明,与寒性中药关联程

度较高的靶点是转化生长因子-β2(TGF-β2)、肝微粒体酶,其次是雄激素受体(AR)、血管紧张素Ⅱ

(AngⅡ)、TGF-β1、丙氨酸氨基转移酶(ALT)等。与平性中药关联程度较高的靶点是β-淀粉样蛋白,其次是前列腺素 E2 受体、低密度脂蛋白(LDL)受体

等。与热性中药关联程度较高的靶点是骨形态蛋白-2

(BMP-2)和类风湿因子(RF),其次是 p53 蛋白、氨基丁酸(GABA)受体、M胆碱能受体、血小板活

化因子(PAF)、IL-5、Bax 蛋白等。不同药性中药密切相关的靶点具有明显差异。

3 讨论

本研究以药性-功效和药性-靶点为主线,以药理作用和药理作用系统为辅助,探讨药性、功效、靶点三者之间的关联性。通过对 2015 年版《中华人民共和国药典》、CNKI、万方数据中药性、功效、靶点的数据整理与关联规则分析,明确了中药的主要功效及相关靶点,为药性用于组方用药提供理论依据。在关联分析中置信度越高则关联程度越高,其结果和药性功效、药性-靶点频数分析一致。这为基于药性的遣药组方提供了依据,为中药临床应用及中药方剂现代开发奠定了理论基础。

[12]决定中药寒热药性的主要依据是药效 。依据药性与功能靶点、作用方式的关系,在药物性能明确的

基础上,可推断药物的作用[9]。本研究结果表明,植物类中药药性与功效、靶点之间存在一定关联性。

频数分析与关联分析结果显示,寒性中药频数最高的功效是清热,靶点是TNF-α,药理作用是抗炎作用,药理作用系统是呼吸系统。与寒性中药关联程度最高的功效是止渴,靶点是 TGF-β2。呼吸系统感染的主要表现是低热不退、咳嗽、鼻咽部不适等肺胃余邪未尽之症状,并且常可伴口渴、心烦、失眠、舌质红、脉细数或数等阴虚内热之象。经过运用清热解毒,

清营凉血透邪法之后,获得了较令人满意的疗效[13]。本研究药理作用系统是根据中文靶点分类,结果与寒凉性针对机体热证所用,一般具有清热泻火、凉血解

[14]

毒等作用相符 。

热性中药中频数最高的功效是止痛,靶点是TNF-α,药理作用是抗炎作用,药理作用系统是呼吸系统;与热性中药关联程度最高的功效是温中,靶点是 BMP-2 和RF。呼吸系统外感病病因调查显示,自然气候中寒冷季节呼吸系统外感病发病数多元逐步回归分析显示,风寒因素(寒冷指数)对外感发病的

影响最为显著[15]。这与《素问•至真要大论篇》指出的“寒者热之,热者寒之”,温热性针对机体寒证所

用,一般具有温里散寒、温经通络等作用相符[14]。平性中药中频数最高的功效是祛风,靶点是TNF-α,药理作用是抗癌,药理作用系统是呼吸系统;与平性中药关联程度最高的功效是敛肺,靶点是 β-淀粉样蛋白。呼吸道感染后出现咳嗽,属中医外感咳嗽范畴,呼吸道感染后咳嗽以风邪为主要病因,以风邪

束肺、肺失宣降为主要病机,并提出风邪束肺证型[16]。本研究结果表明,寒性中药多具有抗炎作用、抗菌、止痛、抗肿瘤、降低血糖等药理作用,热性中药多具有抗炎作用、抗肿瘤、止痛、抗氧化、抗菌等药

理作用,平性中药多具有抗癌、止痛、抗炎作用、抗

菌、治疗糖尿病等药理作用。3 种药性中药大多作用

于呼吸系统,多以热性中药(649 种)为主,血液和血液形成器官多以寒性中药为主。

本研究明确了各药性中药的功效、相关的靶点及具有的药理作用之间的关联性,研究结果与各药性功能的经典认识大致相符。针对关联分析中较低的支持度,部分由中药的多元性导致对临床中药运用多元性的分析发现,临床中药运用有辨病用药、辨证用药、辨症用药、辨体用药、辨期用药、辨时用药、辨地域用药、辨痼疾用药、辨中药药理作用用药9种常用方

法[17]。本研究仅对 509种植物类中药进行研究,未包含所有中药,这可能导致数据中部分关联分析支持度较低。此外,某些中药的文献记载不全,可利用的文献资源有限,在关联分析时缺少部分药性的关联,因此存在一定局限性。在未来的研究中需加入药性组合的研究,以推进药性理论的现代发展,使其在现代中药研究开发中发挥指导作用。

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(收稿日期:2016-06-03)

(修回日期:2016-07-24;编辑:向宇雁)

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