艾灸对类风湿关节炎免疫功能调节的机制研究进展

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 - 基金项目:国家自然科学基金(81560791) 通讯作者:严兴科,E-mail:yanxingke@126.com

赵怡坤,朱田田,赵中亭,严兴科

甘肃中医药大学针灸推拿学院,甘肃 兰州 730000摘要:类风湿关节炎(RA)是一种慢性系统性自身免疫疾病,艾灸治疗 RA 疗效确切、安全性高且不产生依赖性,缓解症状的同时能促进机体逐步恢复正常免疫水平。本文从固有免疫、体液免疫、细胞免疫、细胞因子及免疫器官等方面综述近年来艾灸治疗RA的机制研究,并探讨现有研究存在的问题,为临床及深入研究提供参考。

关键词:类风湿关节炎;艾灸;免疫;综述

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.06.036

中图分类号:R245.81;R259.932.2 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)06-0131-03

Research Progress in Mechanism of Moxibustion in Regulation of Immune Function in

Rheumatoid Arthritis ZHAO Yi-kun, ZHU Tian-tian, ZHAO Zhong-ting, YAN Xing-ke (College of Acupuncture and Moxibustion, Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China)

Abstract: Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic systemic autoimmune disease. Moxibustion treatment for RA has significant efficacy, with high security and without dependency. It can alleviate the symptoms and make the body gradually return to normal level of immunity at the same time. This article reviewed the study on mechanism of moxibustion for the treatment of RA in recent years from the aspects of innate immunity, humeral immunity, cellular immunity, cytokines and immune organs, discussed the existing problems in relevant study, and provided a basis for clinic and future research.

Key words: rheumatoid arthritis; moxibustion; immunity; review

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病,滑膜增生、血管翳、骨质破坏是其三大病理特点。RA 好发生于女性,是全身性疾病,病变主要涉及关节。关节炎症反复发作,破坏日益加重,最终可导致不同程度的功能障碍和畸形。RA 中的免疫功能总趋势呈现亢进状态,机体固有免疫和适应性免疫等均不同程度紊乱。艾灸对RA的治疗效果及对免疫功能的良性调节已得到广泛认可,本文从免疫的角度对艾灸治疗RA的机理做初步探讨。

1 固有免疫

固有免疫是机体的天然免疫防御功能,没有特异性,作用广泛,反应快,参与的免疫细胞较多,是一切免疫应答的基础。C反应蛋白(CRP)属于非特异的炎症标志物,具有激活补体、促进粒细胞及巨噬细胞吞噬的作用,被认为是急性时相反应蛋白,通常在RA 中呈现高水平表达,与 RA 病情活动度有一定关

系[1-2]。陈开慧等[3]艾灸 RA患者肾俞、足三里及阿是穴后,外周血 CRP 水平显著下降。Meta 分析结果显示,艾灸能够普遍降低RA患者的 CRP水平,说明艾灸对RA具有抗炎镇痛的作用[4]。艾灸治疗降低CRP浓度的原因可能是由于其直接作用,或是调节其他细胞因子而产生的交互作用,但具体机制尚未阐明。

RA 患者的巨噬细胞增生,分泌多种炎性递质而破环关节组织。激光灸Ⅱ型胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)模型大鼠踝关节巨噬细胞增生程度降低,同时滑膜组织的增生、炎性细胞的浸润程度均得到抑

制[5-6]。在艾灸佐剂性关节炎(AA)大鼠“肾俞”“足三里”研究中发现,艾灸能显著降低模型大鼠血清中

基质金属蛋白酶-9的表达,抑制其对巨噬细胞、淋巴细胞等炎性细胞的介导,减轻炎症反应,改善滑膜组织病理状况,且在与艾油组的对比中发现艾灸疗效更

为显著(P<0.05),提示传统艾灸具有某些特殊性[7]。

红细胞免疫是固有免疫的一部分。贾杰等[8]观察到复方硫磺灸可改善AA大鼠红细胞免疫功能,降低致畸与致残率。佐剂型RA白兔经膏肓灸法治疗后红细胞 C3b 受体花环率(RBC-C3bR)水平明显升高,

同时红细胞免疫复合物花环率(RBC-IcR)水平显著降低,表明膏肓灸法可起到“扶正祛邪”的治疗效果[9]。

2 适应性免疫 2.1 体液免疫

免疫球蛋白是体液免疫的基础物质,艾灸能够显著降低RA异常增高的血清 IgG、IgM、IgA 水平,从而减少组织损伤。IgG占血清免疫球蛋白总量的75%

左右,在体液免疫中起主导作用。姜夏薇等[10]发现艾灸与穴位敷贴联合西药可显著降低IgG 水平,同时降低的还有 IgM、IgA 以及补体 C3 水平。相似报道也表明艾灸降低 IgG 水平较其他免疫球蛋白更为明

显[11]。研究报道中关于免疫球蛋白改善程度的差异,可能是由于采取了不同的刺灸方法而造成的。抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)对 RA具有较高的敏感性和特异性,其浓度越高,RA患者的骨质破坏程度就越严重。

曾繁广等[12]发现针罐联合来氟米特治疗RA可有效降低 CCP浓度,且下降程度优于单纯药物对照组。

RA 发病过程中体液免疫应答受多种细胞因子的

调控,白细胞介素(IL)-6便是一种可强力诱导CRP产生、诱导 B 细胞分化为浆细胞分泌 IgG 的细胞因

子[13]。在对 RA模型鼠 IL-6 的影响研究中发现,电针、火针、温和灸、隔物灸等不同刺灸法均可降低血清和关节液中 IL-6 的表达[14-15]。但分别在摘除肾上腺和切断颈部迷走神经后发现,艾灸对包括IL-6 在内的多种细胞因子水平不再具有调节作用,提示艾灸治疗 RA有赖于下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)和胆碱能通路

的完整[16]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要由单核细胞和巨噬细胞产生,在RA发病中可上调体液免疫,激活多种免疫淋巴细胞以及滑膜组织细胞等,并促使这些细胞合成分泌大量炎症介质,破坏滑膜及骨质,降低 TNF-α 水平是治疗 RA 重要环节之一。韩润霞

等[17]用火针点刺 AA大鼠足三里及阿是穴,证实火针可下调血清 TNF-α 水平。刘明雪等[18]研究结果显示,针刺与艾灸均可在下调AA大鼠血清TNF-α水平的同时上调干扰素-γ水平,而后者具有很强抗炎作用。

2.2 细胞免疫

现代研究认为,RA主要是由T细胞介导的自身免疫性疾病,同时T细胞又可诱导其他细胞产生更多的致炎因子,加剧滑膜炎症的发生。因此,使过度增殖、亢进的T细胞凋亡是控制RA的有效手段之一。有研究认为 Th1/Th2细胞分化的失衡是RA发病的中

心环节[19]。高骏等[20]观察到艾灸可抑制 AA大鼠血浆中的 IL-1β 分泌,同时促进 IL-4 的分泌,进而调整

Th1/Th2 细胞因子失衡。周志刚等[21]则通过对特异性 转录因子 T-bet 和 GATA-3 的干预,起到逆转T 细胞向 Th1 漂移的作用,使 Th1/Th2 恢复动态平衡。由此提示,艾灸调节Th1/Th2动态平衡的作用是多途径的。

2.3 细胞因子

IL-1、IL-17 有强大的致炎作用,不仅自身介导炎症反应,同时诱导其他炎性细胞的高表达。不同艾灸疗法均能显著降低 IL-1水平,随之下降的还有其姐妹因子 TNF-α[22-23]。李熳等[24]对 IL-1 的进一步研究发现,电针可抑制 IL-1β mRNA 表达而促进抗炎因子

IL-1ra mRNA表达,说明电针具双向良性调节作用,

可调平内环境,使机体自然恢复正常状态。杨馨等[25]探索艾灸对基因干扰 RA 家兔血清 IL-17 的影响,结果显示,艾灸组较模型组家兔血清 IL-17 含量显著降

低(P<0.01),但在 3 个不同基因干扰组中,IL-17 下调程度明显降低,提示 JAK/STAT 信号通路在调节RA发病过程中起重要的作用。在激光灸研究中发现,

100 mW时 CIA 大鼠血清 IL-17 水平中最低,其机制可能是激光灸直接抑制了 IL-17,或因提高肾上腺皮质激素皮质醇的水平,通过HPAA途径起到降低炎症

反应与关节破坏的作用[26]。

IL-2、IL-10 是 RA 中 2种代表性抑炎因子。通过电针、手针及艾灸对比,不同针灸法均可有效提升抗炎因子 IL-2 水平[23],艾灸不同穴位也能改善 IL-2 含

量[27]。IL-10 具有很强的免疫调控作用,能抑制淋巴细胞的抗原递呈功能,从而抑制多种促炎性细胞因子

产生。王兴等[28]采用 RT-PCR 检测,调督通脉针灸法对AA大鼠膝关节滑膜中IL-10的表达提升效果最优,同时更有效地抑制 TNF-α 水平。在观察丹参粉针穴位注射治疗RA的疗效中,患者治疗前后外周血IL-10、TNF-α 水平变化[29]也支持了这种抑炎提抗的结论。

2.4 免疫器官

胸腺和脾脏是T细胞及B细胞的主要来源地,脾脏也是发生免疫应答的重要场所,机体免疫功能的正常有赖于二者功能与结构的完整。罗磊及朱洪玉等[30-31]分别观察到艾灸及隔药饼灸既可提高RA模型大鼠的胸腺指数,又可降低脾指数。同时,被破坏的滑膜细胞也有明显改善,即艾灸能改善胸腺萎缩和脾脏肿大,保护胸腺、脾脏等免疫器官,进而诱导和促进抗炎因子分泌,抑制炎症,缓解滑膜组织破坏。

3 小结

艾灸既能影响非特异性免疫,通过降低 CRP、RBC-IcR等抑制炎症,又能对特异性免疫起作用,纠正 T细胞分化方向、下调IgG等,在抑制炎症同时还能促进机体自身抗炎功能,如上调 RBC-C3bR、IL-2、

IL-10 等因子水平,抗炎抑炎的作用比较广泛。但通过对现有报道的分析,笔者认为:一方面,RA 的发病机制复杂,参与的细胞、介质繁多,且与病情发展密切相关,但大部分研究仍集中在如 IL-1、TNF-α 等少数几种因子上,且缺乏对其作用机理的详细阐述,对其他参与免疫调节的介质和途径缺乏关注;另一方面,艾灸对RA免疫调节的机理研究缓慢,对于如基因表达与RA病情关系等较新方向的机理研究报道颇少。再者,刺灸疗法的差异、不同证候的免疫水平等,均可影响艾灸对RA免疫调节的效果,目前缺乏相关方面的具体研究与分析。

艾灸具有良好的抗炎免疫作用,既能抑制炎症反应,又能促进抗炎免疫的表达,而RA为自身免疫疾病,患者免疫功能紊乱。因此,艾灸可通过调节免疫来治疗 RA,这是艾灸促进 RA 恢复的重要机制,全面并进一步阐明其具体的作用机理,有利于更准确地运用艾灸来治疗RA,使疗效最大化。

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(收稿日期:2016-04-11)

(修回日期:2016-05-06;编辑:向宇雁)

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