中药配方颗粒标准化研究现状分析

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

李汉成,邓仙梅,彭孝鹏

肇庆医学高等专科学校药学系,广东 肇庆 526020摘要:中药配方颗粒作为饮片改革的一种新形式,多年来以其“三效”“三小”及“五方便”的特点受到患者青睐,是中药国际化的优质产品。随着中药配方颗粒用量不断增加,有关企业统一标准的制定迫在眉睫。为此,如何建立一个专属于中药配方颗粒的规范化体系就成了学者们的研究热点。本文就近年来中药配方颗粒的制备工艺、质量控制、药理学及临床评价等方面的研究成果进行总结,并提出相关建议,为配方颗粒的标准化提供参考。

关键词:中药配方颗粒;工艺;质量控制;药理学;临床评价

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2017.07.003

中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2017)07-0011-04

Analysis on Research Status of Standardization of TCM Formula Granules LI Han-cheng, DENG Xian-mei, PENG Xiao-peng (Department of Pharmacy, Zhaoqing Medical College, Zhaoqing 526020, China)

Abstract: For many years, TCM formula granules, as a new form of decoction pieces reform, have been favored by people with its three features—“Three Efficacy”, “Three Small” and “Five Conveniences”. As a result, it has become the ideal product in the course of TCM internationalization. In the face of growing sales, to formulate its standard becomes imminent. Therefore, how to establish a system that is unique to standardization of TCM formula granules has become a research hotspot of scholars. This article summarized results of recent research on the preparation, quality control, pharmacology studies and clinical evaluation of TCM formula granules, with a purpose to put forward relevant suggestions, and provide references for standardization of TCM formula granules.

Key words: TCM formula granules; technics; quality control; pharmacology; clinical evaluation

我国大陆地区中药配方颗粒最早见于20 世纪 90年代,经历了项目立项、基地建设、实验研究、试点生产、试点医院临床使用的过程,以其“三效”(高效、速效、长效)、“三小”(用量小、毒性小、副作用小)、“五方便”(服用、携带、贮藏、生产、运输)的特点逐渐为临床所认可。作为中药汤剂的理想补充产品,中药配方颗粒借助智能调配机可进行“随证加减”,已广泛用于内、外、妇、儿、肿瘤、急症科等疾病的防治,目前已发展成为具有一定规模的新型中药产业。与传统中药饮片相比,中药配方颗粒更易被国际社会所接受,这无疑为中医学的国际化交流创造了机遇。

20 世纪 70年代,日本、韩国和中国台湾已开始研制中药颗粒配方,而中国大陆研究起步较晚。尽管我国现阶段已有《中药配方颗粒管理暂行规定》(国

药监注〔2001〕325 号)、《中药配方颗粒质量标准研

基金项目:广东大学生科技创新培育专项资金(pdjh2016b0775)

通讯作者:彭孝鹏,E-mail:287485417@qq.com

究的技术要求》(国药监注〔2001〕325 号)等管理规范,但在实际生产与使用中难以实施,其主要原因在于现有生产企业大多自行探索生产工艺、质量控制等标准,导致行业标准不一,并由此阻碍了中药配方颗

粒的规范化、标准化[1-2]。为此,笔者拟以中药新药申报的主线索“制剂工艺研究-中试研究-质量标准制定-稳定性试验-药效学研究-毒性试验-临床研究”为导向,梳理近年来关于中药配方颗粒备工艺、质量控制、药理学研究及临床评价等方面的研究成果,并提出修改建议,为中药配方颗粒产业的规范化提供参考。

1 研究现状

1.1 制备工艺

中药配方颗粒是以传统中药饮片为原料,采用现代工艺,经提取、低温浓缩、喷雾干燥等工序精制而成,尤其选材与提取为制剂过程的重中之重。其中,药材的选取是按照药典标准完成相关鉴定;而在提取工艺方面,多根据饮片的性质与用途进行取舍,遵循先煎、后下、包煎、久煎的传统煎煮原则,如大部分

解表、理气、芳香化湿及一些温里类中药,其主要药效成分属挥发性物质,故通常釆取先提取其挥发油,再采用常规水提的方法;“后下”的钩藤则釆取破碎后低温下以适当浓度乙醇提取+水提取的双提法工艺,可使出粉率从传统水提取的 5%左右提高至 10%以上;而效应成分以生物碱类化合物为主的麻黄,则普遍使用稀盐酸酸提后再水提,以确保尽量多成分的获取;对于不宜用水煎煮的品种,则多制成细粉或微粉。随着对生产过程中实时、在线分析的追求,加速

溶剂萃取[3]、半仿生提取[4]和微透析采样[5]等技术亦运用到实际生产流程中。而在浓缩干燥环节,鉴于传统工艺存在热不稳定性成分损失过多的问题,现已逐

步向动态提取[6]、真空低温干燥或瞬间喷雾干燥[7]、

干法制粒等技术推进[8]。但这些技术由于缺乏统一标准指导,导致产品质量参差不齐。以黄连为例,既有水提,也有直接打粉制备,以致后续质控标准制定时

对小檗碱含量的要求水平不一[9]。

在工艺优化方面,通常采用均匀设计法[10]、响应

面法[11]或正交试验[12]等,以单个或多个指标成分的提取率和浸膏收率为指标,依次改进提取、浓缩、干燥、制粒等环节中可能涉及的技术参数,如提取中药材粒度、温度和溶剂浓度的设立,浓缩中减压、薄膜或多效方式的确定,成型中冷冻、真空或喷雾干燥的选择等,有望为后续的中试研究提供技术支撑。

1.2 质量控制

配方颗粒的质控模式已走过起步“只进行常规检查的煎剂”、发展“进行鉴别和含量测定的颗粒剂型”两大阶段,开始进入“多成分指纹图谱检测”的突破

性阶段[13-14]。2001 年,原国家药品监督管理局发布《中药配方颗粒管理暂行规定》将中药配方颗粒纳入中药饮片范畴,实行饮片批准文号管理,但迄今仍未实施批准文号管理,其主要症结之一在于难以建立能够反映中药配方颗粒内在质量的完善的控制标准体系。尽管近年来一些生产企业在配方颗粒的生产和质量控制环节做了大量的工作,并就原材料入选、浓缩浸膏内控、半成品质量控制、包装规格和包装材料等方面建立了初步的标准,推出了《中药配方颗粒薄层色谱

[15] [16]彩色图集》 、《中药二维相关红外光谱鉴定图集》等指导性资料,但因技术保护与经济效益等顾虑,限制了整体质控标准体系的进步。

目前,我国中药配方颗粒的质量标准主要基于药典及《中药配方颗粒管理暂行规定》进行研究。《中药配方颗粒管理暂行规定》明确指出中药配方颗粒质量标准的内容应包括药品名称、来源、炮制、制法、 性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等项目,其中鉴别与含量测定则与制剂的安全、有效、稳定和可控关系最为密切。在技术层面上,主要借助薄层色谱法、紫外线法、红外线法、高效液相色谱法、气相色谱法、毛细管电泳法与原子吸收光谱仪等定性定量检测手段,相比之下,气相质谱、液相质谱、电感耦合等离子体质谱等新兴联用技术的普及程度暂不高。在指标设定上,着重收集颗粒剂中 1~3 种特征成分[17]乃至尽量多主成分的信息[18],显然后者更为全面、系统,但亦存在数据量过大、针对性差的问题。为此,结合后期的药理学研究相互验证,从而使监测指标更为科学。

1.3 药理学研究

目前,中药配方颗粒的研究以化学分析、工艺优化类最多,其次是药理学研究,而研究最少的是毒性

和临床安全性评价[19-21]。鉴于中药配方颗粒主要作为中药饮片的替代品,药效学研究主要以单味药、药对、中药复方配方颗粒与各自所对应的中药饮片为研究对象展开,所选定的实验模型、考察指标均与药物的功效及临床适应证相匹配,但研究范围主要局限在整体动物层次,较少深入到细胞、分子及基因表达等作用机制的探讨。分析相关实验结果,以中药配方颗粒药理效应优于相应标准煎液或两者差异无统计学意义的结论多见,仅少部分显示配方颗粒劣于标准煎液,提示中药配方颗粒较传统煎剂药理作用的强弱因

方而异[22-27]。此外,配方颗粒剂较中药饮片规范、稳定、可控,除药效比较外也多用于中药复方的有效性验证试验,有利于结果的可重复性。与较为成熟的非临床药效学等效性研究相比,生物等效性的探索较为薄弱,而关于药材制成颗粒剂后体内吸收与代谢过程是否发生改变尚需更深入研究。

1.4 临床评价

目前,已有研究人员关注中药配方颗粒与传统饮

片在临床使用中的差异。孙奇等[28]就土茯苓、白花蛇舌草、蜈蚣等中药配方颗粒组方对慢性前列腺炎的治疗效果,与中药传统饮片、阳性药前列康片进行比较,提示配方颗粒剂在治疗慢性前列腺炎湿热瘀阻证有

一定的临床优势;李延萍等[29]对 2010-2013 年于重庆市中医院就诊各类感冒患者的用药情况进行分析,结果中药配方颗粒与中药饮片的总体有效率及退热的起效时间、解热时间、痊愈时间差异均无统计学意

义;魏兰福等[30]将胃脘痛患者随机分为良附丸中药配方颗粒组、饮片汤剂组与安慰剂组,发现配方颗粒组

与汤剂组疗效相当,均优于安慰剂组。尚有学者系统进行中药配方颗粒的化学成分、药理作用、临床疗效、

零售价格和患者接受程度等研究工作[31],可为针对性改进制剂生产、使用和管理环节中存在的不足提供便利,但此类报道仍在少数。

虽然《药品临床试验管理规范》[32]、《中药新药

[33]

临床研究的技术要求》 及《中药新药临床研究指导

原则(试行)》[34]等指导性文件可为中药配方颗粒的临床研究提供参考范本,但现有的对比研究并未真正遵循“对照、随机、盲法”原则,且研究过程普遍存在配方颗粒与合煎药液的样品来源不一,病例选择与疗效标准设定不够全面,试验样本量不足、缺乏安慰剂组或阳性对照组,未设定高、中、低剂量组等,因此,研究所推导的结论缺乏公信力,难以合理指导临床用药。

2 存在的问题

由于中药配方颗粒研究起步较晚,加上经验交流、技术合作等条件限制,在实现行业标准化过程中存在思路的缺陷与技术方法的不足,其整体表现在以下几点。①基础研究与实际应用衔接尚未建立:虽然中药配方颗粒的发展已历经 20 余年,但由于基础研究与应用模板的脱节,研究所得的结论未能指导企业生产技术的优化及临床用药的合理化。②企业标准自成体系:企业主要根据自身条件建立制备工艺、质量控制等,行业标准不统一。③市场监管力度不足:因缺乏统一、明确的标准化体系,使监管部门的执法无章可循。④研究思路综合性不够:表现在制备工艺、化学成分研究,药/毒理学及临床评价不够,研究过程中未能建立化学-药效/毒理-药动-临床的内在联系。⑤规范化临床试验缺失:尽管我国已出台相关指导性文件,但落实程度不够。⑥安全性研究刚起步:在中药配方颗粒整个生产、流通、储备过程中,容易产生重金属、农药残留、黄曲霉毒素及二氧化硫等外源性有害物质,影响临床用药的安全性。

3 建议

笔者认为,由社会第三方牵头,启动知识产权保护策略与标准化战略的有机结合,平衡生产企业、研究机构各方利益,集思广益,协同制定专属的切实可行的标准体系已迫在眉睫。首先,以现有的指导性文件(如药典、中药新药申报指导原则、药品管理法等)为基础,针对中药配方颗粒特有的属性,从原药材的种植、采收,到制剂的生产、流通、贮备,再到临床安全性评价所涉及的各个环节,均制定科学、合理、具体的标准,让生产企业有据可依、监管部门有章可 循。其次,有必要关注中药配方颗粒在国内外的最新动态,及时就体系中存在的问题不断更新求证。此外,随着单煎、合煎“孰优孰更优”的争议不断升温,以经典方剂为主、单味配方颗粒为辅的模式亦将成为未来发展的主旋律,体系的完善须有一定的前瞻性。

4 展望

中药配方颗粒实现了个体化治疗与标准化大规模生产群体化应用的有机结合,无疑是中药饮片改革的一个新方向。多年来,国家一直重视配方颗粒产业的发展,并将其列为原国家科委“星火计划”,随后又将其列入中药“十五”发展规划及“中药现代化科技产业行动计划”,加之企业、院校、研究所等各方协同,一定程度上推动了配方颗粒的迅猛发展。然而,目前中药配方颗粒的标准化步伐却远远跟不上与日俱增的社会需求,因此,迫切需要建立一个符合中药特色又为国际普遍认可的明确统一的指导体系,让生产企业有法可依、监管部门有章可循。

目前,随着中药配方颗粒试点生产限制放开的呼声逐渐加强,在国家干预下,现有试点生产企业就行业标准统一逐步开展了药材前处理、提取工艺、质量控制标准等探索,这有利于实现中药配方颗粒国家标准的科学性。当然,标准化体系的制定并非短时间所能实现,只有不断开拓进取,深入研究,才能掌握中药配方颗粒国际化标准的制定权,并真正掌握其技术和经济竞争的主动权。

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(收稿日期:2016-07-04)

(修回日期:2016-08-04;编辑:梅智胜)

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