La le­vure gonfle la pro­duc­tion de mé­di­ca­ments

La Recherche - - Sommaire - Ch­ris­ti­na Smolke

Grâce à la gé­no­mique et à la bio-in­for­ma­tique, nous avons as­sem­blé une tren­taine d’en­zymes pro­ve­nant d’une grande va­rié­té d’or­ga­nismes. Ce­la nous a per­mis d’éla­bo­rer des an­ti­can­cé­reux et des an­ti­dou­leurs dans de la le­vure de bou­lan­ger. Ce mode de pro­duc­tion rend réa­liste la pro­duc­tion à grande échelle de ces mé­di­ca­ments ins­pi­rés des plantes.

Ils ont pour nom pa­cli­taxel, dixo­gine, etc. Le pre­mier est un an­ti­can­cé­reux is­su des ai­guilles de l’if com­mun, le se­cond un car­dio­to­nique ex­trait de la feuille de di­gi­tale lai­neuse. Tous deux font par­tie des nom­breux mé­di­ca­ments ins­pi­rés de la na­ture. Com­ment ex­pli­quer le rôle cen­tral des plantes dans la san­té hu­maine ? La ré­ponse se trouve dans quelques mil­liers d’an­nées d’évolution. C’est le temps qu’il a fal­lu aux plantes pour per­fec­tion­ner les stra­té­gies leur per­met­tant de créer une grande di­ver­si­té de pro­duits chi­miques ; ces mêmes pro­duits grâce aux­quels elles in­ter­agissent avec leur environnement. Au fil du temps, les hommes ont dé­cou­vert toute la va­leur de ces com­po­sés. La mé­de­cine tra­di­tion­nelle d’abord et, au­jourd’hui, la mé­de­cine mo­derne, qui isole, iden­ti­fie et trans­forme, sous forme de doses, la sub­stance ac­tive de la plante, res­pon­sable de son ac­ti­vi­té thé­ra­peu­tique. Éla­bo­rer des mé­di­ca­ments à par­tir de plantes est donc une réa­li­té. Le faire pour plus de sept mil­liards d’ha­bi­tants im­pose en­core de ré­pondre à cer­tains dé­fis. En ef­fet, les plantes gran­dissent sous la me­nace des in­tem­pé­ries, des nui­sibles et des ma­la­dies ; ces risques rendent aléa­toire la pos­si­bi­li­té de ré­pondre ra­pi­de­ment aux va­ria­tions de l’offre et de la de­mande. En outre, les mo­lé­cules ac­tives sont gé­né­ra­le­ment pro­duites en très pe­tites quan­ti­tés. Culti­ver les plantes dont elles sont ex­traites sup­pose donc que l’on uti­lise, de ma­nière in­ef­fi­cace, des terres fer­tiles, ou qu’on les sur­ex­ploite ; la consé­quence est la même : c’est la bio­di­ver­si­té qui pâ­tit de ces pra­tiques. Tout ce­la conduit, à l’échelle mon­diale, à une in­éga­li­té d’ac­cès à cer­tains mé­di­ca­ments es­sen­tiels, en par­ti­cu­lier dans les pays en dé­ve­lop­pe­ment. Ce­la en­trave éga­le­ment la mise au point de nou­velles mo­lé­cules.

Une pré­ci­sion in­édite

Au cours des der­nières dé­cen­nies, la chi­mie syn­thé­tique est de­ve­nue une ap­proche pri­vi­lé­giée pour ré­soudre ces dif­fi­cul­tés. Elle per­met en ef­fet de syn­thé­ti­ser les mo­lé­cules plus ra­pi­de­ment, et dans des en­vi­ron­ne­ments contrô­lés, ce qui ré­duit les risques de rup­ture de la chaîne d’ap­pro­vi­sion­ne­ment. Ce­pen­dant, l’ap­proche n’est pas en­core par­faite : elle fait ap­pel à des ca­ta­ly­seurs (*) très va­riés, dont le ni­veau de pré­ci­sion et d’ef­fi­ca­ci­té n’égale pas ce­lui des en­zymes, les ma­chines mo­lé­cu­laires em­ployées par

la na­ture pour conce­voir des mo­lé­cules com­plexes. Grâce au dé­ve­lop­pe­ment des ou­tils de gé­no­mique et de bio-in­for­ma­tique, il de­vient envisageable de faire pro­gres­ser nos ca­pa­ci­tés de syn­thèse, afin qu’elles re­joignent celles de la na­ture. En ef­fet, ces ou­tils lisent l’in­for­ma­tion des sé­quences gé­no­miques avec une pré­ci­sion in­édite. Cette in­for­ma­tion peut en­suite être ana­ly­sée pour trou­ver les seg­ments d’ADN en­co­dant des en­zymes d’in­té­rêt (1). À leur tour, ces fonc­tions gé­né­tiques na­tu­relles peuvent être re­co­dées et ré­or­ga­ni­sées dans des mi­cro-or­ga­nismes simples, comme la le­vure de bou­lan­ger. L’avan­tage est double : non seule­ment les le­vures gé­né­ti­que­ment mo­di­fiées conservent leur ca­pa­ci­té à croître sur des sub­stances nu­tri­tives peu coû­teuses, mais elles sont dé­sor­mais ca­pables de pro­duire des com­po­sés à vi­sée mé­di­cale de grande va­leur. Ce mode de pro­duc­tion est aus­si plus fa­ci­le­ment adap­table à l’échelle pla­né­taire. Au­tre­ment dit, il rend réa­liste la ré­so­lu­tion des pro­blèmes d’ac­cès aux mé­di­ca­ments, no­tam­ment dans les pays les moins dé­ve­lop­pés.

Bio­lo­gistes li­mi­tés

Une autre avan­cée ré­cente concerne la com­plexi­té des sys­tèmes que l’on est en me­sure de mettre au point. Pour des rai­sons tech­niques, les bio­lo­gistes étaient li­mi­tés, jus­qu’à ré­cem­ment, à des com­bi­nai­sons d’une de­mi-dou­zaine d’en­zymes. Ce­la n’a pas em­pê­ché la créa­tion de mé­di­ca­ments im­por­tants, dont l’ar­té­mi­si­nine, un an­ti­pa­lu­déen (2). Mais ce­la in­ter­di­sait la syn­thèse de sys­tèmes plus éla­bo­rés. Cette bar­rière est en train de tom­ber. Au­jourd’hui, il est en ef­fet pos­sible d’as­sem­bler jus­qu’à 30 en­zymes pro­ve­nant d’une grande va­rié­té d’or­ga­nismes. Notre groupe, à l’uni­ver­si­té Stan­ford, en a ap­por­té la pre­mière dé­mons­tra­tion, en 2015 et 2016. Notre re­cherche s’est concen­trée sur la pro­duc­tion de mo­lé­cules à par­tir de la plante de pa­vot. Nous avons conçu plusieurs types de com­po­sés : des an­ti­can­cé­reux, et des opioïdes – pour trai­ter la dou­leur (3). Dans ce der­nier cas, notre équipe a ras­sem­blé, dans de la le­vure de bou­lan­ger spé­cia­le­ment con­çue, plus de 20 gènes pro­ve­nant de plantes mé­di­ci­nales, de bac­té­ries, et même de rats. Ces gènes en­codent dif­fé­rentes en­zymes, qui jouent cha­cune un rôle pré­cis dans la fa­bri­ca­tion de la mo­lé­cule dé­si­rée. Le ré­sul­tat ? Par exemple, des an­ti­dou­leurs aux pro­prié­tés ad­dic­tives ré­duites. Ce suc­cès n’a pas été ob­te­nu sans mal. Notre ap­proche, qui consis­tait à re­cons­ti­tuer la chaîne d’as­sem­blage chi­mique des opioïdes, a po­sé quelques pro­blèmes. Pre­mier d’entre eux : toutes les en­zymes né­ces­saires à la fa­bri­ca­tion n’étaient pas connues a prio­ri. Il nous a fal­lu iden­ti­fier, dans le code gé­né­tique du pa­vot – soit plusieurs mil­lions de paires de bases de sé­quences gé­né­tiques –, des gènes can­di­dats pour rem­pla­cer les en­zymes que nous ne connais­sions pas. En­suite nous avons syn­thé­ti­sé l’ADN de ces gènes can­di­dats. Puis nous les avons in­sé­rés dans la le­vure, qui conte­nait le reste de la chaîne de syn­thèse. En­fin, nous avons me­né un tra­vail de ca­rac­té­ri­sa­tion, afin de dé­tec­ter les gènes utiles à la fa­bri­ca­tion de la mo­lé­cule sou­hai­tée. Autre pro­blème à ré­soudre : la pro­duc­tion d’en­zymes non fonc­tion­nelles, fré­quente lorsque l’on in­sère di­rec­te­ment dans la le­vure les gènes iden­ti­fiés. Notre équipe a dû mettre au point des ou­tils pour mo­di­fier les sé­quences de gènes et faire en sorte que cha­cune des en­zymes fonc­tionne, in­di­vi­duel­le­ment et col­lec­ti­ve­ment, dans la le­vure. Ces opé­ra­tions de re­co­dage nous ont per­mis de contrô­ler la fa­bri­ca­tion des en­zymes dans la le­vure, et donc de mieux maî­tri­ser l’éla­bo­ra­tion de la mo­lé­cule sou­hai­tée. Ces tra­vaux sont en cours. Notre at­ten­tion se porte main­te­nant sur le ren­de­ment – notre souche ini­tiale d’opioïde syn­thé­tique ne pro­dui­sait que 0,3 mi­cro­gramme par litre de culture, soit un mil­lion de fois moins que ce qui est né­ces­saire pour une pro­duc­tion com­mer­ciale. Mais les pro­grès dé­jà ef­fec­tués laissent es­pé­rer que, dans le fu­tur, la ques­tion de la conti­nui­té des chaînes d’ap­pro­vi­sion­ne­ment ne se po­se­ra plus. Pour­quoi ne pas rê­ver aus­si à la concep­tion de mé­di­ca­ments trai­tant de nou­veaux types de can­cer, d’autres ma­la­dies du coeur, des ma­la­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives, etc. Il faut pour ce­la une co­opé­ra­tion de tous les ac­teurs, du cher­cheur au lé­gis­la­teur en pas­sant par l’in­dus­triel. C’est à cette condi­tion que cet ave­nir de­vien­dra pos­sible.

Ce fer­men­teur du la­bo­ra­toire de Stan­ford, en Ca­li­for­nie, pro­duit des mo­lé­cules an­ti­dou­leur à par­tir de la plante de pa­vot.

(*) Un ca­ta­ly­seur per­met d’ac­cé­lé­rer le dé­rou­le­ment d’une ré­ac­tion chi­mique.

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