Ma­la­die de Crohn : les pro­messes du mi­cro­biote

Une mo­lé­cule à l’es­sai pour­rait at­té­nuer l’un des pro­ces­sus in­flam­ma­toires à l’oeuvre dans l’in­tes­tin des ma­lades.

Le Figaro - - SCIENCES - CÉCILE THIBERT @Ce­ci­leT­hibss

GAS­TRO-ENTÉROLOGIE Un diag­nos­tic en cinq lettres tombe, et toute une vie s’en trouve bou­le­ver­sée… La ma­la­die de Crohn, du nom du mé­de­cin amé­ri­cain qui l’a iden­ti­fiée en 1932, est un vé­ri­table ca­ta­clysme in­tes­ti­nal. En France, plus de 82000 per­sonnes souffrent de fa­çon cy­clique de dou­leurs ab­do­mi­nales, de diar­rhées à ré­pé­ti­tion (entre 4 et 20 par jour), d’une perte d’ap­pé­tit et d’une grande fa­tigue en­gen­drées par cette ma­la­die. Alors que, pour l’heure, au­cun trai­te­ment ne per­met la gué­ri­son – la ra­cine du mal n’ayant pas en­core été iden­ti­fiée –, plu­sieurs pistes de re­cherche sont ex­plo­rées pour ten­ter d’at­té­nuer les symp­tômes. Par­mi elles, celle des mi­crobes in­tes­ti­naux fi­gure en bonne place.

« Toutes les études montrent de ma­nière fla­grante que les pa­tients at­teints de ma­la­dies in­flam­ma­toires de l’in­tes­tin ont un mi­cro­biote in­tes­ti­nal très ap­pau­vri », com­mence le Pr Joël Doré, di­rec­teur scien­ti­fique de MetaGenoPolis à l’Ins­ti­tut na­tio­nal de la re­cherche agro­no­mique (In­ra).

Se­lon lui, trois fac­teurs ap­pa­rus au­tour des an­nées 1950 ex­pliquent l’aug­men­ta­tion du nombre de ma­lades dans les pays oc­ci­den­taux. D’une part un chan­ge­ment des com­por­te­ments nu­tri­tion­nels, avec une hausse des ap­ports en graisses, en pro­téines ani­males, en sucres simples et une di­mi­nu­tion de la consom­ma­tion de fibres. D’autre part une hausse du nombre de naissances par cé­sa­rienne, alors que le pas­sage par la voie basse est un mo­ment clé de la mise en place du mi­cro­biote in­tes­ti­nal. En­fin, le re­cours fré­quent aux an­ti­bio­tiques et l’ex­po­si­tion glo­bale aux sub­stances chi­miques en­vi­ron­ne­men­tales et ali­men­taires.

« À l’ori­gine, la ma­la­die de Crohn est due à une ré­ac­tion aber­rante du sys­tème im­mu­ni­taire à l’en­contre du mi­cro­biote in­tes­ti­nal », pour­suit Joël Doré. Plus connu sous le terme de « flore in­tes­ti­nale », le mi­cro­biote est l’en­semble des mi­cro-or­ga­nismes qui co­ha­bitent dans notre tube di­ges­tif. Chez les ma­lades, cet af­fo­le­ment du sys­tème im­mu­ni­taire « conduit à une in­flam­ma­tion et à un stress oxy­da­tif, ain­si qu’à l’éli­mi­na­tion de cer­taines es­pèces bac­té­riennes in­dis­pen­sables au bon fonc­tion­ne­ment de notre or­ga­nisme », pré­cise le cher­cheur, qui sou­ligne éga­le­ment l’exis­tence d’une sus­cep­ti­bi­li­té gé­né­tique pou­vant conduire à la ma­la­die. Mais une bac­té­rie est ca­pable de pas­ser à tra­vers les mailles du fi­let. Pro­fi­tant de cette hé­ca­tombe de la flore in­tes­ti­nale, alors que ses congé­nères sont prises pour cibles, Esche­ri­chia co­li dé­ve­loppe un fac­teur de vi­ru­lence lui per­met­tant de se cram­pon­ner à la pa­roi in­tes­ti­nale et d’y ac­ti­ver une tem­pête de mo­lé­cules de l’in­flam­ma­tion. C’est ain­si que plus de 80% des ma­lades en phase ac­tive de la ma­la­die pré­sentent une quan­ti­té d’Esche­ri­chia co­li bien su­pé­rieure à la nor­male. En em­pê­chant les autres es­pèces de s’ins­tal­ler en rai­son de son ex­pan­sion mas­sive, cette bac­té­rie in­duit un dés­équi­libre et une in­flam­ma­tion en­core plus im­por­tante.

Cette tac­tique de sur­vie a conduit des cher­cheurs de l’In­ra à s’in­té­res­ser de plus près à cette bac­té­rie. Leurs pre­miers tra­vaux ont mo­ti­vé la créa­tion en 2012 d’une start-up, En­te­rome, dont les pro­jets en­thou­siasment des firmes phar­ma­ceu­tiques ja­po­naise et amé­ri­caine. « Nous dé­ve­lop­pons ac­tuel­le­ment un médicament qui em­pêche cette bac­té­rie de dé­clen­cher une ré­ac­tion in­flam­ma­toire, ex­plique Pierre Bé­li­chard, phar­ma­cien et fon­da­teur d’En­te­rome. Il agit uni­que­ment dans l’in­tes­tin sans pé­né­trer dans le sang et il est éli­mi­né dans les selles. »

Pour l’heure, cette mo­lé­cule a seule­ment été tes­tée chez des vo­lon­taires sains, étape in­dis­pen­sable pour s’as­su­rer qu’elle est cor­rec­te­ment to­lé­rée et n’in­duit pas d’ef­fet in­dé­si­rable. Par ailleurs, un es­sai in vi­tro réa­li­sé sur des échan­tillons d’iléon – la par­tie ter­mi­nale de l’in­tes­tin grêle – pré­le­vés chez une quin­zaine de pa­tients a mon­tré que le médicament per­met­tait ef­fec­ti­ve­ment de di­mi­nuer la ré­ac­tion in­flam­ma­toire in­duite par la bac­té­rie pa­tho­gène. D’autres tests chez l’homme sont tou­te­fois at­ten­dus.

« La plu­part des mé­di­ca­ments ac­tuel­le­ment uti­li­sés sont des an­ti-in­flam­ma­toires qui ne peuvent pas être pres­crits trop long­temps en rai­son d’un risque im­por­tant d’ef­fets se­con­daires, ex­plique Pierre Bé­li­chard. Ré­pri­mer le sys­tème im­mu­ni­taire sur le long terme peut fra­gi­li­ser l’in­di­vi­du vis-à-vis des ma­la­dies in­fec­tieuses. »

Autre che­val de ba­taille : mieux suivre l’évo­lu­tion de la ma­la­die. Les 20 cher­cheurs de l’en­tre­prise oeuvrent ain­si à la mise au point d’un test diag­nos­tic qui per­met­trait de vé­ri­fier ré­gu­liè­re­ment l’état in­flam­ma­toire des in­tes­tins du pa­tient, et ain­si de mieux do­ser ses trai­te­ments. Le ni­veau de dou­leur n’est en ef­fet pas un in­di­ca­teur suf­fi­sant, et une co­lo­sco­pie doit être réa­li­sée tous les deux ans. Mais cet exa­men est très in­va­sif. En­te­rome a donc en­tre­pris de dé­ve­lop­per un test per­met­tant, en quelques heures, d’ana­ly­ser les mi­cro-or­ga­nismes pré­sents dans les selles du pa­tient, qui sont le re­flet de l’in­flam­ma­tion.

“Toutes les études montrent que les pa­tients at­teints de ma­la­dies in­flam­ma­toires de l’in­tes­tin ont un mi­cro­biote in­tes­ti­nal très ap­pau­vri ” JOËL DORÉ, DI­REC­TEUR SCIEN­TI­FIQUE DE METAGENOPOLIS À L’IN­RA

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Photo prise au mi­cro­scope d’une par­tie d’un cô­lon at­teint de la ma­la­die de Crohn.

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