MIT El invento de la extinción

Una tecnología genética que puede matar a una variedad de mosquitos podría erradicar la malaria. Pero,¿es muy peligrosa para ser utilizada?

La malaria mata a medio millón de personas al año, la mayoría niños de la África tropical. El precio para erradicar esa enfermedad está estimado en más de US$ 100.000 millones en 15 años. Para hacerlo, se necesitan mosquiteros en las camas para todos, decenas de miles de cajas de remedios anti malaria y millones de litros de insecticidas. Pero haría falta algo más que cosas. Se necesita lo que no hay en los países más pobres del mundo, como gobiernos fuertes, poder de compra y sistemas de salud pública que funcionen. Por eso, la malaria sigue matando. ¿Pero qué sucedería si, en cambio, solo se necesitara un balde lleno de mosquitos? Vi ese invento en el Imperial College London. Un estudiante me llevó a través de una puerta de acero, debajo de un poderoso golpe de aire, a una sala húmeda calefaccionada a 28,3 °C. Detrás del vidrio, los mosquitos se pegaban a los costados de pequeñas jaulas cubiertas con redes blancas. Un cartel alertaba: “ESTE CUBÍCULO ALBERGA MOSQUITOS CON GENES DIRIGIDOS Gm”.luego advertía que el ADN de los mosquitos contiene un elemento genético que posee “una capacidad de extenderse” en una tasa “desproporcionadamente alta”. Un gen dirigido es un gen artificial “egoísta” capaz de introducirse en el 99 por ciento de las crías de un organismo en lugar de solo la mitad, como es usual. Y como este gen particular provoca que los mosquitos hembra sean estériles, dentro de unas 11 generaciones —o en cerca de un año— su divulgación sería el final de cualquier población de mosquitos. Si se lanzara a un campo, la tecnología podría llevar a la extinción de los mosquitos de la malaria y así, posiblemente, frenar la transmisión de la enfermedad. Los mosquitos que yo vi fueron creados como parte de Target Malaria, un proyecto liderado por el Imperial College que se expandió silenciosamente hasta involucrar a 16 instituciones y incluye equipos en Italia y tres países africanos, Mali, Burkina Faso y Uganda, donde se están diseñando depósitos seguros para mosquitos. Su trabajo está financiado por la fundación de salud del multimillonario de Microsoft, Bill Gates, en Seattle. Un funcionario de allí dijo que la fundación considera a los genes dirigidos “necesarios” para eliminar la malaria y proyecta que la tecnología estará lista años antes que exista una vacuna efectiva. Según un plan de negocios desarrollado por la Fundación Gate, los mosquitos que se auto-aniquilan podrían ser liberados en 2029. El plan es dispersar a los mosquitos Anopheles gambiae con los genes egoístas en la África sub-sahariana. El gen dirigido podría dispersarse en una parte enorme del territorio, causando que los mosquitos desaparezcan y bloqueando la transmisión del parásito que causa malaria. “La malaria es un problema de pobreza, de inestabilidad y falta de voluntad política”, dice Andrea Crisanti, el parasitólogo italiano e ingeniero genético que desarrolló los insectos en el Imperial College. “Le estamos pidiendo al gen que haga lo que no podemos hacer política o económicamente.” Más allá de ayudar con la malaria, los conservacionistas creen que la tecnología del gen dirigido podría salvar a los pájaros nativos de Hawaii (por la malaria avícola) o incluso sacar de Australia a los invasivos y destructores sapos que están saltando por todo el continente. ¿Por qué no eliminar también al Aedes aegypti, el mosquito que contagia dengue y Zika en América? La tecnología crea riesgos que la sociedad nunca antes tuvo que considerar. ¿Sacar a los mosquitos afectará el ecosistema? ¿Nos arriesgamos a una epidemia genética si el ADN egoísta salta la barrera de la especie y afecta a otros insectos? Más desconcertante: ¿qué país, agencia o individuo tiene el derecho a cambiar la naturaleza de formas que podrían afectar a todo el mundo? “Por esto es que odio el problema de la malaria”, asegura Kevin Esvelt, biólogo del MIT que alerta sobre los dilemas sin precedentes que crearán los genes dirigidos. “Hace que la tecnología sea muy tentadora de usar.” Estas preguntas necesitan respuestas pronto: solo hace poco más de un año, la tecnología del gen dirigido todavía era una teoría prometedora. Ya no más. Los avances técnicos, rápidos como el fuego, están ocurriendo gracias a CRISPR, una nueva técnica de edición genética. En el laboratorio I de Imperial espié a través de un microscopio a un mosquito inmaduro, llamado pupa, una criatura horrible que parece un jamón con una cola de langosta. Dentro de su cuerpo podía ver los puntos fosforescentes donde un gen egoísta artificial estaba ocupado copiándose a sí mismo. Las transformaciones con el potencial de cambiar el ecosistema han sido llevadas, en su mayoría, por un estudiante de 27 años llamado Andrew Hammond durante algunos meses de noches tardías en el laboratorio. “Hay tantas formas cool de construirlos”, dice Hammond, exultante. “Hay tantas cosas fáciles de hacer.” Y ese es el problema. Los funcionarios de los Estados Unidos y de otros lugares se preocupan porque puede que sea demasiado fácil. El FBI está analizando si estos genes dirigidos podrían usarse, por ejemplo, para crear una plaga de diseño. Y este año la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos tenía previsto publicar recomendaciones para “reducir los riesgos ecológicos y de otro tipo”, antes de cualquier prueba de campo. Hubo 27 científicos que le escribieron a Science con alertas sobre la liberación accidental de organismos con genes dirigidos, algo que temen podría devastar la confianza pública. Otros dicen que la investigación debería ser clasificada, aunque es demasiado tarde para eso.

Especies odiadas

De las 3.500 especies de mosquitos, cer-

ca de 30 transmiten malaria, aunque tres subtipos casi indistinguibles de Anopheles gambiae hacen el mayor daño en África. La picadura del mosquito hembra dispersa el parásito plasmodium, que le da a la gente fiebre y escalofríos explotando los glóbulos rojos. Estos tres mosquitos son los apuntados por Imperial para eliminación, explica Crisanti, moviendo sus anteojos y saltando de su silla. Crisanti reconoce que la tecnología de genes dirigidos está generando tensión. Se podría acumular la presión para usar la tecnología, dado los beneficios sociales y de salud que podría tener eliminar la malaria. Del otro lado, todavía no hay regulaciones o procedimientos para desarrollar una tecnología capaz de dispersarse por sí misma entre organismos salvajes. “El gen dirigido es controversial por su potencial para desaparecer especies”, admite. “Así que debería haber un beneficio claro.” Un gen dirigido no necesariamente condenaría a estas especies de mosquitos a la extinción. Podrían mantenerse grupos de mosquitos, incluso en un laboratorio, si alguien quisiera traerlos de nuevo. Pero la erradicación es un resultado posible, dice Crisanti, en particular si el lanzamiento del gen dirigido coincide con condiciones como una sequía o un frente frío. Las especies se extinguen de forma continua, por supuesto, pero me pregunté: ¿es ético eliminar cualquier parte de la naturaleza a propósito? “¿Lo estás preguntando de una forma darwiniana o teológica?”, repreguntó Crisanti. “Creo que es una competencia de especies entre nosotros y los mosquitos. Y no creo que una especie tenga el derecho a existir o no existir.” Él dice que lo que tienen las especies es “fitness” —se adaptaron para florecer en su nicho ambiental—. Para las especies que esperamos salvar, podríamos usar genes dirigidos para sumar genes beneficiosos, como los de resistencia a las enfermedades. Para las especies que odiamos, podemos sumar el que las hace no aptas para sobrevivir. Jaulas del tamaño de una habitación en Perugia, Italia, imitan el aire libre. Se utilizan para estudiar las conductas de reproducción de los mosquitos autodestructivos.

Genes egoístas

Target Malaria está liderado por Austin Burt, un teórico evolucionario del Imperial College cuya especialidad son los elementos genéticos egoístas. Estos son genes parásitos, hallados en muchas especies, que hacen copias extra de sí mismos (uno, llamado el elemento P, incluso se las arregló para subirse al genoma de cada mosca de fruta en la Tierra durante el siglo 20). Burt estaba interesado en un tipo particular de gen egoísta presente en el moho de limo, llamado endonucleasa. Estos abren el ADN en puntos muy precisos que reconocen y luego, ofreciéndose a ellos mismos como plantilla para arreglarlos, pueden engañar a una célula a copiarlos. Burt concluyó que la simplicidad de este proceso lo dejaba “abierto al artificio humano” y en un paper de 2003

describió cómo podían convertirse en un aparato para la extinción. La paradoja que Burt tenía que resolver es cómo algo muy malo para los mosquitos también podía ser dispersado por ellos. Una respuesta, vio, era un gen egoísta que es inocuo si hay una copia presente pero causa esterilidad si hay dos copias (como las personas, los mosquitos tienen dos conjuntos de cromosomas, uno de cada padre). Comenzando con un mosquito macho con una copia, el gen egoísta se asegura de terminar en cada uno de sus espermas, en lugar de solo la mitad. De esa forma cualquier retoño con un mosquito salvaje también será portador, al igual que la cría de la cría. Como resultado, el gen se disparará en toda la población. Finalmente, será muy probable que en cualquier apareamiento de mosquitos ambos sean portadores —y su cría, con dos copias, sea infértil—. Rápidamente, la población se derrumbará, por el veneno genético. En mi copia del paper de Burt, subrayé sus oraciones concluyentes: “Claramente, la tecnología aquí descrita no es para usar de cualquier forma. Dado el sufrimiento causado por algunas especies, tampoco es obviamente para ser ignorada”. Burt es un canadiense retirado a quien localicé en una oficina que estaba mayormente vacía, a excepción de una computadora. Sirvió un té que nadie tomó y respondió varias de mis formulaciones más provocativas sobre el enorme poder de la biotecnología diciendo: “Um, sí”. Sí confesó que había tratado de patentar su idea. Pero fue rechazada porque tenía poca evidencia experimental en ese momento para probar que podía funcionar. “Quería creer que había inventado algo”, cuenta. En esa época, el laboratorio de Crisanti había determinado cómo hacer ingeniería genética sobre los mosquitos Anopheles —un prerrequisito para que las ideas de Burt funcionaran—. Aplicaron a la Fundación Gates para financiamiento y desde entonces Gates gastó US$ 44 millones en el proyecto, sin duda la suma más grande gastada hasta ahora en investigación de genes dirigidos. Pero crear un gen egoísta que actúe según lo previsto por las ecuaciones en la pantalla de la computadora de Burt resultó difícil. El equipo de Crisanti trató de adaptar genes egoístas del moho de limo, pero era complicado hacerlos cortar genes de mosquitos muy diferentes. Para 2011, el equipo tenía un prototipo parcial pero nada capaz de dispersarse ampliamente en la vida silvestre. Entonces, en marzo de 2015, dos biólogos en California, Ethan Bier y su estudiante Valentino Gantz, anunciaron que habían creado un gen egoísta que cumplía la profecía de Burt. Se había dispersado en la población de las moscas de laboratorio, causando un cambio genético que hacía amarillos a los insectos. En lugar de luchar con los mohos de limo, Bier y Gantz habían usado Cas9, la molécula para cortar ADN famosa por su rol en la tecnología de edición de genes llamada CRISPR. La virtud de Cas9 es que puede ser fácilmente dirigida para abrir cualquier secuencia de ADN que uno quiera. Así que le agregaron Cas9 al genoma de la mosca de fruta y le dijeron dónde cortar. Esto significaba que, con CRISPR, incluso un equipo de dos personas podía, en teoría, cambiar toda una especie. Para diciembre del año pasado, el grupo de Crisanti y otro, liderado por Bier y el experto en mosquitos Anthony James, había usado CRISPR para construir genes dirigidos capaces de dispersar rasgos a través de poblaciones de mosquitos en jaulas —y probablemente también en la naturaleza—. Con más científicos trabajando en genes dirigidos, la chance de una liberación accidental se convirtió en una preocupación. Si uno de los insectos de Bier se hubiera escapado a los huertos de California, podría haber convertido en amarillas a todas las moscas. En agosto, Burt, Bier y otros 25 escribieron una carta a Science coincidiendo en la necesidad de “estrategias de confinamiento astringentes” para evitar un derrame genético y pidiéndoles a los científicos que se negaran a pedidos de compartir los organismos hechos hasta que se llegara a algún tipo de regla. El laboratorio de mosquitos de Imperial en Londres no es Fort Knox, con estudiantes yendo y viniendo. En cambio, una medida clave de seguridad es su ubicación lejos del rango actual del Anopheles gambiae. Cualquier mosquito que se escape —los estudiantes los llaman “voladores”— probablemente quede inconsciente por el aire seco y frío de los pasillos del laboratorio. E incluso si alguno llegara hasta el Patio de la Reina, no encontraría otros mosquitos con los que aparear-

¿Algún país, agencia o individuo tiene el derecho de cambiar la naturaleza de forma que puede afectar a todos?

se. De cualquier forma, los mosquitos que vi en Londres no están listos para ser liberados. No son demasiado saludables —sería difícil para ellos competir y reproducirse en la naturaleza—. Y en dos de las jaulas el gen dirigido, que al principio se dispersó rápidamente, comenzó a desaparecer luego de un par de generaciones de mosquitos. La razón más probable es la resistencia. Uno o más de los mosquitos puede haber desarrollado una inmunidad al dirigido, quizá a través de una mutación casual de ADN, y las crías de estos mosquitos se multiplicaron rápidamente. “Tenemos algunos problemas para resolver, pero tenemos muchos trucos guardados”, asegura Tony Nolan, el científico segundo en comando en el laboratorio de Crisanti. Una idea es combinar varios dirigidos, apuntando a tres lugares diferentes de ADN al mismo tiempo. Los mosquitos podrían, finalmente, desarrollar resistencia a los tres, pero quizá no antes de que estén todos muertos.

Desplegando las tropas

La Fundación Gates lleva gastados US$ 36.700 millones en educación, salud pública y vacunas desde su creación en 2000. La fracción usada en genes dirigidos apenas se registra, pero la técnica atrajo un aura especial en la resolución de la malaria, uno de los principales objetivos de Gates. “Si uno fuera a inventar la forma ideal de atacar un problema en el mundo en desarrollo… sería un gen dirigido”, dice Fil Randazzo, director de la fundación. Si funciona, será increíblemente barato, fácil de distribuir e igualitario, beneficiando a todos, ricos o pobres. También seguirá funcionando una vez liberado, evitando un problema común: en general, la parte más difícil de erradicar una enfermedad es su desenlace, cuando la atención va hacia otro lado y el gasto por caso se dispara. En un escenario que Randazzo desarrolló para mí, los baldes de mosquitos serían lanzados cada unos 50 kilómetros, creando una reacción en cadena que, en dos años, fluiría a través de los bosques, pasturas y ciudades. El número de mosquitos sobrevivientes colapsaría, a menos de 1 por ciento de los niveles normales. Con la ayuda de mosquiteros y aerosoles, las picaduras estarían al nivel mínimo, rompiendo el ciclo de la transmisión de malaria. Una campaña de tratamiento con remedios sacaría a los parásitos del reservorio humano —en algunos países del oeste de África, 25 por ciento de la población está infectada—. La Fundación Gates ha dicho que ya no cree que la malaria pueda ser eliminada sin un gen dirigido. “Uno puede caminar con un mosquitero encima todo el tiempo. Eso no va a eliminar la malaria”, dice Randazzo. Con un gen dirigido, “no se necesita que haya cambio de comportamiento humano”. El equipo de Imperial comenzó a construir modelos matemáticos de geografía, clima y otros factores para entender cómo un gen dirigido podría actuar en el mundo real. En Burkina Faso, los científicos vienen liberando Anopheles rociados con polvo fluorescente para poder seguirlos. Burt dice que estima que un lanzamiento podría impulsar 5 a 20 kilómetros al año desde cualquier punto de liberación, y menos de 500 mosquitos podrían empezar la reacción. Algunos científicos me dijeron que creen que el proyecto de malaria está condenado. ¿Y si diferentes mosquitos terminan transmitiendo la enfermedad? Guy Reeves, biólogo evolucionario del Instituto Max Planck en Alemania, predice que los insectos resistentes serán el principal problema, pues cree que causarán que la tecnología chisporro-

“Es una competición de especies entre los mosquitos y los seres humanos.”

tee. “No podemos ir atrás de cada cosa brillante todo el tiempo”, advierte Reeves, quien piensa que los insectos basados en las teorías de Burt “nunca probarán ser lo suficientemente predecibles como para usar con confianza”. En marzo, cerca de 75 expertos en política y científicos, incluyendo a Burt, fueron a un simposio de tres días a puertas cerradas sobre genes dirigidos en Carolina del Norte. Las personas que estuvieron ahí dicen que era palpable la preocupación por la perspectiva de cambios genéticos que se pueden dispersar ampliamente, entre fronteras. Como Esvelt, del MIT, que dice que el problema con la idea de la malaria es que “tendrá un efecto en todos” en África pero que todos puedan coincidir sobre la tecnología es imposible. “Creo que Gates tiene toda la intención de empujarlo hacia adelante”, pronostica. “Y la pregunta es cómo se hace éticamente.” Randazzo dice que la organización de Gates está comprometida a darles la tecnología del gen dirigido “a los africanos” para que ellos decidan. Los esfuerzos en esta dirección ya están avanzados. Desde 2012, Target Malaria comenzó a desarrollar operaciones en el campo en un puñado de países africanos, entrenando científicos, reacondicionando laboratorios de insectos y enviando equipos para evangelizar a las comunidades locales. El plan parece una campaña militar, con simulaciones y maniobras. Incluye una introducción ensayada de mosquitos genéticamente modificados que carecen del gen dirigido. Aunque estos no ayudarán con la malaria, los científicos locales pueden entrenar con ellos y crear un camino regulatorio para lo real.ya está pendiente en Burkina Faso una aplicación para importar los primeros mosquitos genéticamente modificados de África. Los insectos con el gen dirigido real seguirán en Europa hasta que los países africanos hayan aceptado la tecnología y sus consecuencias. La razón es que en una ubicación tropical, a diferencia de Londres, un error en el laboratorio que deje escapar a los mosquitos podría tener consecuencias irreversibles. “No los importaremos a África hasta que estén aceptados, porque no me parece que podamos garantizar un 100 por ciento de contención”, admite Delphine Thizy, la científica política que maneja a los equipos de compromiso de Target Malaria. ¿La gente de África querrá esta tecnología? Hablé con el entomólogo keniata Richard Mukabana, quien trabajó en la campaña de campo en comunidades alrededor del lago Victoria. Usando posters y diagramas, los equipos visitaron las áreas rurales para explicar la idea, muchas veces a gente analfabeta. Un dibujo usado para contar qué está pasando muestra a una científica rubia con una jaula de mosquitos al lado de una bandera británica. El objetivo del trabajo de campo es establecer “una licencia social para operar”, una especie de acuerdo, dice Mukabana, que no está escrito ni pegado a una pared pero tiene que existir si alguna vez se libera un gen dirigido. Ni siquiera la mayoría de los científicos saben todavía qué es un gen dirigido o cómo funciona. Y describirlo en el dialecto luo (el idioma que hablaba el padre del ex presidente Obama) es desafiante, dado que ese idioma carece de una palabra para ADN. Mukabana tomó prestadas palabras del inglés y el swahili y usó “sangre” como sinónimo de genes. Mukabana me dijo que cuando la gente en las comunidades donde los niños mueren de malaria escucharon que la enfermedad podía ser eliminada, estaban de acuerdo. Y si hay defensores de los mosquitos alrededor del lago Victoria, él no encontró ninguno. “A la gente no le molesta que los mosquitos se extingan”, asegura.