Coverstory: Das neue Universalwerkzeug der Medizin
Die Impfstoffe gegen Covid-19 haben die mRNA-Technologie bekanntgemacht. Doch längst arbeiten Forscher an weiteren Arzneien auf derselben Basis.
Die Impfstoffe gegen Covid-19 haben die mRNA-Technologie bekanntgemacht. Doch längst arbeiten Forscher an einer Fülle weiterer Arzneien auf derselben Basis: gegen Krebs und Allergien, Herz- und Nervenleiden. Soeben erhielt der erste Patient eine Impfung gegen Hautkrebs. Wie mRNA-Therapien funktionieren, was sie leisten – und warum sie der Schlüssel im Kampf gegen viele Krankheiten sein könnten.
Manche Forscher haben ein ausgeprägtes Talent, komplexe Sachverhalte eindrücklich zu veranschaulichen. Zum Beispiel Stephen Hoge: Seine Firma konzentriere sich auf „die Software des Lebens“, erklärte der Mediziner bei einer Fachtagung in Cambridge, Massachusetts. Das Ziel sei, eine pharmazeutische Fabrik direkt im menschlichen Körper zu installieren. Auch Hoges Kollegen fanden plakative Worte und sprachen bei dem Kongress oft von „Disruption“und vom „nächsten großen Umbruch in der Biotechnologie“.
Das Meeting fand vor drei Jahren statt, und damals waren die Vortragenden sowie ihre Themen nur einer spezialisierten Forschergemeinde bekannt. Das hat sich inzwischen geändert: mit den ersten Impfstoffen gegen das neuartige Coronavirus Sars-CoV-2. Die medizinische Innovation, welche die Forscher in Cambridge debattierten, bildet nun das Rückgrat der effektivsten Vakzine zum Schutz vor der Erkrankung Covid-19, und unter den Sprechern waren einige der wichtigsten Protagonisten auf diesem Gebiet: Stephen Hoge beispielsweise ist Präsident des US-Start-ups Moderna, das einen der ersten Impfstoffe auf den Markt gebracht hat. Auch der Name der Technologie, auf der die Immunisierungen beruhen, geht mittlerweile leicht von den Lippen: mRNA, was für „messenger Ribonucleic Acid“steht, zu deutsch Botenribonukleinsäure.
Allheilmittel mRNA-Impfstoff?
Die beiden bereits verfügbaren mRNAImpfstoffe sind nicht nur hochgradig wirksam, sie erlangten auch in einem Tempo Marktreife, das selbst Experten verblüffte: Neben jenem von Moderna ist dies das in Europa wichtigste Präparat „Comirnaty“des Mainzer Herstellers Biontech, der mit dem Pharmakonzern Pfizer kooperiert. Heute ist es aufschlussreich nachzulesen, wie sich die Forscher, die sich selbst „mRNA-People“ nennen, vor drei Jahren über Impfstoffe äußerten. Fast hellsichtig klingt die Prognose, wonach mRNA-Impfstoffe das Mittel der Wahl seien, sollte je wieder eine Pandemie über die Welt rollen. Denn diese seien relativ einfach und schnell herzustellen und damit „eine niedrig hängende Frucht“.
Der Hauptfokus der mRNA-Technologie lag ursprünglich auf anderen Einsatzgebieten: Krebs, Autoimmunerkrankungen oder neurodegenerative Leiden. Fast scheint es, als böte die mRNA eine Art Allzweckwaffe gegen viele gravierende Erkrankungen. Der Gedanke ist auch nicht abwegig, wenn man die biologische Funktion der mRNA betrachtet: Sie beinhaltet die Bauanleitung für die zentralen Komponenten allen Lebens, die Proteine.
Fehlerquelle Protein
Proteine, also Eiweiße, sind der wichtigste Werkstoff der belebten Welt – ob Muskeln, Organgewebe, Haut oder Haare, all dies beruht auf Proteinen. Wenn das Immunsystem Antikörper zum Kampf gegen infektiöse Erreger abkommandiert, schickt es eine Armee aus Eiweiß los. Umgekehrt beruhen zahlreiche Erkrankungen auf Proteinen oder deren Fehlfunktion: von Allergien bis zu Alzheimer und Creutzfeldt-Jakob. Auch Sars-CoV-2 benötigt ein Eiweiß zur Übertragung: Mithilfe des Spike-Proteins dockt das Virus an Körperzellen an. „Wie viele Krankheiten basieren auf fehlerhaften Proteinen?“, fragt der Stammzellbiologe Derrick Rossi, Mitgründer von Moderna, im Fachjournal Nature Medicine. Seine Antwort: „Fast alle.“
Wer Eiweiße beeinflussen kann, hat eine Art Universalwerkzeug der Medizin zur Hand. Genau dieses Tool ist die mRNA. Sie dient dazu, genetische Information in Proteine zu übersetzen, und hilft, in den Genen archivierte Konstruktionsdaten in funktionstüchtige Eiweißstoffe zu verwandeln, die wiederum ein breites Spektrum von Körperfunktionen steuern. Zunächst wird die
Gelingt es Forschern, selbst eine mRNA-Botschaft zu verfassen und an die Eiweißproduktionsstätte zu senden, können sie jedes gewünschte Protein gezielt herstellen.
Information der DNA-Doppelhelix abgelesen und in die einsträngige mRNA umgeschrieben. Dadurch liegt eine Arbeitskopie der DNA vor, die eine Gebrauchsanweisung für die Herstellung von Proteinen enthält. Deshalb die Bezeichnung „messenger“: Es wird eine Botschaft mit einer Bauanleitung geschickt, und zwar ins Zellplasma, das Vorzimmer des Zellkerns.
Das Zellplasma beherbergt die Proteinfabriken des Körpers. Die per mRNA übermittelten Baupläne werden hier in Eiweiße umgesetzt. Gelingt es Forschern, selbst eine mRNA-Botschaft zu verfassen und an die Eiweißproduktionsstätte zu senden, können sie jedes gewünschte Protein gezielt herstellen. Im Fall der mRNA-Impfstoffe gegen Covid-19 handelt es sich um die Bauanleitung für das Spike-Protein. Derart molekularbiologisch instruiert, produzieren unsere Körperzellen selber Spike-Proteine, wodurch sich das Immunsystem gegen diese Zentralschalter des Virus wappnet, ohne je mit einem Erreger in Kontakt gekommen zu sein.
Ein langer Weg
Freilich: Es mag verlockend klingen, zelluläre Botschaften zur Eiweißherstellung zu verschicken – doch wie genau lässt sich das bewerkstelligen? Man muss erst einmal wissen, welches Protein für welchen Zweck man braucht, dann muss man dessen exakten genetischen Code ermitteln, diesen in mRNA übersetzen und das Kunststück vollbringen, die mRNA-Botschaft unfallfrei ins Zellplasma zu schleusen – keine leichte Übung, da mRNA extrem instabil ist. Von der Idee bis zur ausgereiften Technologie war es daher ein weiter Weg. Wenn Kritiker nun mit Blick auf die Impfungen bemängeln, es handle sich um junge, wenig erprobte Anwendungen, kennen sie die Vorgeschichte nicht. Die heute verfügbaren Impfungen sind die vorläufige Spitze einer langen, beschwerlichen Entwicklung – bloß hat die Welt aufgrund der Pandemie erstmals Notiz davon genommen.
Es begann Ende der 1970er-Jahre in Ungarn. An der dortigen Universität Szeged interessierte sich die junge Biochemikerin Katalin Karikó für mRNA. Als Karikós Stelle in Szeged gestrichen wurde, schlug sie sich in die USA durch und setzte ihre Arbeit in Pennsylvania fort. Es war ein Knochenjob, BotenRNA so zu gestalten, dass daraus konkrete
medizinische Anwendungen entstehen konnten. Karikó stand vor einer Menge kniffliger Fragen: Wie programmiert man mRNA? Wie bringt man sie in eine Körperzelle? Und wieso kam es zu starken Entzündungsreaktionen, wenn sie mRNA-Präparationen an Labormäusen testete?
Karikó schlief mitunter im Labor, schrieb Förderanträge, die alle abgelehnt wurden. Ihre Forschung sei nutzlos, hieß es. Sie machte trotzdem weiter. Mit dem Molekularbiologen Drew Weissman gelang es ihr 2005, die überschießende Immunreaktion in den Griff zu bekommen. Das war der Durchbruch. Nicht wenige Kollegen meinen nun, Karikó und Weissman seien Kandidaten für den Medizin-Nobelpreis.
Forschung in Leben übersetzen
Schon um die Jahrtausendwende konzentrierten sich auch in Deutschland innovative Wissenschafter auf die mRNA-Forschung. Den Grundstein legte ein Österreicher: Christoph Huber, heute 77 Jahre alt, gebürtiger Wiener, Studium der inneren Medizin in Innsbruck, forschte am Karolinska-Institut für Tumorbiologie in Schweden und am Fred Hutchison Cancer Research Center in Seattle. 1990 begann er an der Universität Mainz mit dem Aufbau eines Sonderforschungsbereichs zu „Mechanismen der Tumorabwehr“.
Huber hatte nicht nur die Medizin im Blick, sondern auch die optimalen Strukturen, die ein Höchstmaß an Spitzenforschung erlauben. Er vertritt die Überzeugung, dass dies am besten durch einen Brückenschlag zwischen Grundlagenforschung und praktischer Anwendung gelingt, durch eine fruchtbare Verquickung von akademischer Expertise und dem Geist eines flinken Start-ups. Huber diesen Ansatz „Forschung in Leben übersetzen“. Er hielt Ausschau nach den klügsten Köpfen der jungen Forscherszene. Dabei stieß er auf Ugur Sahin und Özlem Türeci, die nun bekannten Gesichter hinter Biontech. Huber holte das Paar 2001 nach Mainz: als Projektleiter des Sonderforschungsbereichs der Deutschen Forschungsgemeinschaft „Tumorabwehr und ihre therapeutische Beeinflussung“sowie als Managing Directors des von der Deutschen Krebshilfe initiierten „Tumorvakzinationszentrums“. 2008 wurde Biontech SE gegründet – mit dem Ziel, Immuntherapien gegen Krebs zu entwickeln. Aber auch Infektionskrankheiten standen auf der Agenda: etwa neue Impfstoffe gegen Influenza.
Zwei Jahre später gründeten Derrick Rossi und seine Mitstreiter in Cambridge Moderna. Der Name war Programm: Moderna steht für „modified RNA“. Zusammen mit wenigen weiteren Start-ups wie dem Tübinger Unternehmen CureVac sind Biontech und Moderna die weltweit wichtigsten Spieler auf dem Feld der mRNA-Technologie und stellen die Gruppe der mRNA-People. Katalin Karikó berichtet, selbst heute noch alle paar Wochen mit Kollegen bei Moderna zu telefonieren – obwohl sie seit 2013 als Senior Vice President von Biontech fungiert. Was all die Forscher seit zwei Jahrzehnten verbindet, ist das gemeinsame Ziel einer neuen Medizin auf mRNA-Basis, des nächsten großen Umbruchs in der Biotechnologie.
Hoffnung gegen Krebs
Ein Fokus liegt seit Beginn der Forschung auf neuartigen Therapien gegen Krebs. Die Grundidee ist, steuernd ins Immunsystem einzugreifen, um es auf Tumorabwehr zu programmieren. Mithilfe der mRNA-Technologie lässt sich der Bauplan tumorspezifischer Rezeptoren an Körperzellen schicken. Diese Rezeptoren sollen, vom Körper selbst produziert, Schlüsselstellen von Krebszellen erkennen, attackieren und vernichten. Dies wäre eine mRNA-basierte Impfung gegen Krebs – tatsächlich beruhend auf einer körpereigenen pharmazeutischen Fabrik. Biontech und Curevac zielen auf Haut- und Prostatakrebs ab.
Dass bisher noch keine Therapie den Markt erreicht hat, erklärt sich vor allem dadurch, dass Krebs ungleich komplexer ist als ein Virus: Krebszellen mutieren ununterbrochen, und zwar so schnell, dass es schwierig ist, mit deren Bekämpfung Schritt zu halten. Der Plan der Forscher ist es daher, gänzlich individuelle Therapien zu entwickeln: samt auf den Tumor eines konkreten Patienten abgestimmten mRNA-Abschnitten, die für ihn maßgeschneiderte Rezeptoren herstellen. Ende Juni überraschte Biontech mit der Meldung, dem ersten Patienten einer klinischen Studie eine mRNA-Impfung gegen eine Form von Melanomen verabreicht zu haben. Das Mittel mit der Bezeichnung BNT111 soll die Herstellung von Antikörpern gegen Tumorzellen anregen und Krebs in einem frühen Stadium zerstören. Im Rahmen einer Phasenennt
Schon um die Jahrtausendwende konzentrierten sich auch in Deutschland innovative Wissenschafter auf die mRNA-Forschung.
II-Studie wird das Präparat nun an 120 Personen erprobt. Fachmedien berichteten von einem „Meilenstein“.
Schon länger testen Wissenschafter mRNA-Arzneien gegen Herzerkrankungen. In diesem Fall wird das Protein Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) per mRNA-Botschaft in den Herzmuskel geschleust. Derart soll verletztes Herzgewebe direkt im Körper repariert werden, was Patienten zugutekommen könnte, die kürzlich einen Herzinfarkt erlitten haben. Ein noch junger Ansatz hingegen, den Ugur Sahin und Özlem Türeci zu Jahresbeginn im Fachjournal Science vorgestellt haben, befasst sich mit mRNA-Therapien gegen Multiple Sklerose (MS), eine schwere Autoimmunerkrankung. Die Biontech-Forscher prüften, wie mRNAMedizin helfen könnte. Ein sorgsam komponierter Proteinabschnitt wird dabei an Zellen der Lymphknoten geschickt. Das Lymphgewebe produziert dann Substanzen, welche die fehlgeleitete Immunreaktion und die daraus resultierenden Entzündungen unterbinden sollen.
Grundsätzlich gelten alle Leiden, die sich über das Immunsystem beeinflussen lassen, als vorrangige Ziele der mRNA-Technologie. Dazu zählen auch Allergien. Dabei startet die
Körperabwehr ein sinnloses Gefecht gegen harmlose Eiweiße aus der Natur. Hier konzentriert sich ein Ansatz darauf, das Immunsystem zur Toleranz gegenüber Pollenproteinen zu erziehen. Herzstück solcher Therapien wäre der mRNA-Code jener Allergene, welche die Überempfindlichkeit verursachen. In der Folge würde der Körper Substanzen zur Gewöhnung an diese Stoffe herstellen. Und naturgemäß fußen auch sämtliche Impfungen gegen infektiöse Erreger auf der Provokation einer körpereigenen Schutzfunktion. Der Kampf gegen Sars-CoV-2 steht nun im Blick der Öffentlichkeit, doch längst arbeiten die Forscher an Impfungen gegen HIV, Tollwut und Zika.
Gesucht: Reparaturanleitung
Komplexer sind mRNA-Therapien gegen Krankheiten, die unmittelbar auf schadhaften Proteinen beruhen. Hier müssten Forscher eine Reparaturanleitung für die problematischen Eiweiße an die Körperzellen schicken und eine Proteinbehandlung innerhalb der Zellen in Gang setzen. Am weitesten gediehen sind Therapien gegen zystische Fibrose, ein erbliches Stoffwechselleiden. Ansatzpunkt ist ein Protein namens CFTR, das besonders die Lunge beeinträchtigt. Studien mehrerer Forschungsunternehmen prüfen mRNA-Therapeutika, welche die Lungenfunktion der Patienten verbessern sollen.
Wann werden all die neuartigen Therapien den Markt erreichen? Das ist schwer zu prognostizieren. Vielleicht verleiht der Schwung, den die mRNA-People durch die Pandemie erlebten, auch vielen anderen Anwendungen Rückenwind. Sicher ist: Es sind hunderte konkrete Behandlungen auf mRNA-Basis in klinischer Erprobung. ♥
Grundsätzlich gelten alle Leiden, die sich über das Immunsystem beeinflussen lassen, als vorrangige Ziele der mRNA-Technologie.