REAÇÃO A NÍVEL DE OXIGÊNIO LEVA O NOBEL

Trio des­ven­dou meio de adap­ta­ção das es­tru­tu­ras à dis­po­ni­bi­li­da­de do gás; des­co­ber­ta na área de Me­di­ci­na po­de ser apli­ca­da con­tra cân­cer

O Estado de S. Paulo - - Primeira página - Gi­o­va­na Gi­rar­di

Pes­qui­sas so­bre adap­ta­ção ce­lu­lar ren­de­ram o Nobel de Me­di­ci­na a três ci­en­tis­tas – 2 dos EUA e 1 do Rei­no Uni­do. Acha­do po­de ser apli­ca­do con­tra o cân­cer.

Os pes­qui­sa­do­res Wil­li­am Ka­e­lin e Gregg Se­men­za, am­bos dos Es­ta­dos Uni­dos, e Sir Pe­ter Rat­clif­fe, do Rei­no Uni­do, fo­ram lau­re­a­dos on­tem com o Prê­mio Nobel de Fi­si­o­lo­gia ou Me­di­ci­na 2019 pe­la des­co­ber­ta de co­mo as cé­lu­las “sen­tem” e se adap­tam à dis­po­ni­bi­li­da­de de oxigênio.

De acor­do com os or­ga­ni­za­do­res do prê­mio, es­sa sen­si­bi­li­da­de das cé­lu­las é central em um gran­de nú­me­ro de do­en­ças. As des­co­ber­tas fei­tas pe­los três pes­qui­sa­do­res têm uma im­por­tân­cia fun­da­men­tal pa­ra a fi­si­o­lo­gia e pa­vi­men­tou o ca­mi­nho pa­ra no­vas es­tra­té­gi­as pro­mis­so­ras pa­ra com­ba­ter, por exem­plo, ane­mia e cân­cer.

“A des­co­ber­ta se­mi­nal dos lau­re­a­dos des­te ano re­ve­la o me­ca­nis­mo de um dos pro­ces­sos adap­ta­ti­vos mais es­sen­ci­ais pa­ra a vi­da”, jus­ti­fi­ca­ram os mem­bros do comitê do Nobel do Ins­ti­tu­to Ka­ro­lins­ka, da Sué­cia, que con­ce­de o prê­mio. “Eles es­ta­be­le­ce­ram as ba­ses pa­ra nos­so en­ten­di­men­to so­bre co­mo os ní­veis de oxigênio afe­tam o me­ta­bo­lis­mo ce­lu­lar e as fun­ções fi­si­o­ló­gi­cas.” Os pes­qui­sa­do­res vão di­vi­dir o prê­mio de 9 mi­lhões de co­ro­as su­e­cas (cer­ca de US$ 913 mil).

O trio, em di­fe­ren­tes tra­ba­lhos ao lon­go das úl­ti­mas dé­ca­das, des­ven­dou os me­ca­nis­mos que fa­zem com que as cé­lu­las per­ce­bam quan­do os ní­veis de oxigênio es­tão cain­do e se adap­tem a es­sa dis­po­ni­bi­li­da­de. Por exem­plo, quan­do há mu­dan­ças de al­ti­tu­de e di­mi­nui a ofer­ta de oxigênio no am­bi­en­te – li­dar com is­so foi o que pos­si­bi­li­tou a vi­da ani­mal e a co­lo­ni­za­ção de to­do o pla­ne­ta Ter­ra em di­fe­ren­tes al­ti­tu­des. Quan­do fa­ze­mos exer­cí­ci­os fí­si­cos em ex­ces­so, os mús­cu­los tam­bém fi­cam sem oxigênio.

O tra­ba­lho dos três ci­en­tis­tas le­vou à des­co­ber­ta de co­mo se dá es­se pro­ces­so no nível mo­le­cu­lar das cé­lu­las. Eles des­co­bri­ram que as cé­lu­las so­frem al­te­ra­ções nas ex­pres­sões dos ge­nes quan­do há uma mu­dan­ça no nível de oxigênio ao re­dor de­les. Es­sas al­te­ra­ções se re­fle­tem no me­ta­bo­lis­mo das cé­lu­las, os te­ci­dos se re­mo­de­lam e há até mu­dan­ças nas res­pos­tas do or­ga­nis­mo, co­mo au­men­to no ba­ti­men­to car­día­co e na ven­ti­la­ção do cor­po.

Nes­se pro­ces­so adap­ta­ti­vo, as cé­lu­las pas­sam a ge­rar no­vos va­sos san­guí­ne­os e a pro­du­zir no­vas cé­lu­las de gló­bu­los ver­me­lhos, por exem­plo. “Nos­so sis­te­ma imu­no­ló­gi­co e mui­tas ou­tras fun­ções fi­si­o­ló­gi­cas têm sin­to­nia fi­na com a ma­qui­na­ria de sen­si­bi­li­da­de ao oxigênio. Mos­trou-se es­sen­ci­al até pa­ra o de­sen­vol­vi­men­to do fe­to e do de­sen­vol­vi­men­to da pla­cen­ta”, afir­ma o Ins­ti­tu­to Ka­ro­lins­ka.

Pa­ra Ran­dall John­son, pro­fes­sor de Fi­si­o­lo­gia Mo­le­cu­lar e Pa­to­lo­gia da Uni­ver­si­da­de de Cam­brid­ge e membro do comitê do Nobel, a des­co­ber­ta do trio de ci­en­tis­tas é dig­na de es­tar

em li­vros di­dá­ti­cos na área de Bi­o­lo­gia pa­ra jo­vens es­tu­dan­tes. “É um as­pec­to bá­si­co de co­mo as cé­lu­las fun­ci­o­nam.”

Ao mes­mo tem­po. Já se sa­bia des­de o co­me­ço do sé­cu­lo 20 que a res­pos­ta fi­si­o­ló­gi­ca à hi­pó­xia (fal­ta de oxigênio) é um au­men­to da pro­du­ção de um hormô­nio cha­ma­do eri­e­ri­tro­poi­e­ti­na (EPO), que leva, por sua vez, a uma al­ta na pro­du­ção de gló­bu­los ver­me­lhos. Mas não se sa­bia exa­ta­men­te co­mo is­so era con­tro­la­do pe­lo oxigênio.

Se­men­za es­tu­dou o ge­ne res­pon­sá­vel pe­la pro­du­ção des­se hormô­nio e co­mo ele era re­gu­la­do pe­la va­ri­a­ção dos ní­veis de oxigênio. Rat­clif­fe tam­bém es­tu­dou co­mo se dá es­sa re­gu­la­ção e am­bos vi­ram que o me­ca­nis­mo ocor­re em pra­ti­ca­men­te to­dos os te­ci­dos do cor­po, e não só no rim, co­mo se ima­gi­na­va an­te­ri­or­men­te. Era nes­se ór­gão que se no­ta­va a di­fe­ren­ça em pes­so­as que vi­vi­am em al­tas al­ti­tu­des.

Um tem­po de­pois, Se­men­za des­co­briu o pa­pel de um com­ple­xo pro­tei­co cha­ma­do HIF (fa­tor in­du­zí­vel por hi­pó­xia), que dis­pa­ra a pro­du­ção do EPO. Ou­tra pe­ça do que­bra-ca­be­ças veio de Ka­e­lin, que tra­ba­lha­va com uma sín­dro­me ge­né­ti­ca co­nhe­ci­da co­mo do­en­ça de Hip­pel-Lin­dau, que au­men­ta o ris­co de al­guns ti­pos de cân­cer em pes­so­as que têm mu­ta­ções no ge­ne VHL.

Ele ob­ser­vou que es­se ge­ne, fa­lho nos pa­ci­en­tes com a sín­dro­me, es­ta­va en­vol­vi­do tam­bém no con­tro­le da res­pos­ta à hi­pó­xia em pes­so­as sau­dá­veis. E Rat­clif­fe des­co­briu que o gen­te VHL po­de­ria in­te­ra­gir com o HIF. O me­ca­nis­mo foi fi­nal­men­te des­ven­da­do em 2001, quan­do Ka­e­lin e Rat­clif­fe pu­bli­ca­ram ao mes­mo tem­po, mas de mo­do in­de­pen­den­te, a for­ma co­mo se da­va es­sa in­te­ra­ção en­tre eles e com as mo­lé­cu­las de oxigênio.

Cân­cer e ane­mia. O que se des­co­briu de­pois é que es­se me­ca­nis­mo tão vi­tal pa­ra o fun­ci­o­na­men­to do cor­po tam­bém aca­ba agin­do quan­do há o cres­ci­men­to de cé­lu­las tu­mo­rais. “Nos tu­mo­res, o ma­qui­ná­rio que re­gu­la oxigênio é usa­do pa­ra es­ti­mu­lar a for­ma­ção de va­sos san­guí­ne­os e re­mo­de­lar o me­ta­bo­lis­mo pa­ra uma efe­ti­va pro­li­fe­ra­ção das cé­lu­las can­ce­rí­ge­nas”, ex­pli­ca o ins­ti­tu­to.

É co­mo se o tu­mor “se­ques­tras­se” es­se pro­ces­so. “O tu­mor, quan­do es­tá cres­cen­do, che­ga a um mo­men­to em que pas­sa por hi­pó­xia (fal­ta de oxigênio). Quan­do es­tá com 2 mm³ a 3 mm³, não con­se­gue mais cres­cer, por­que não che­ga oxigênio ao nú­cleo. Es­sa hi­pó­xia fun­ci­o­na co­mo um ga­ti­lho pa­ra a an­gi­o­gê­ne­se – pro­du­ção de va­sos san­guí­ne­os pa­ra trans­por­tar es­se oxigênio”, ex­pli­ca o on­co­lo­gis­ta Mar­cel­lo Fa­nel­li, da Re­de D’Or em São Pau­lo.

Há ho­je me­di­ca­men­tos que atu­am pa­ra ten­tar evi­tar es­sa an­gi­o­gê­ne­se e, as­sim, con­ter o tu­mor, mas ain­da não con­se­guem im­pe­dir to­tal­men­te o pro­ces­so. Se­gun­do Fa­nel­li, o me­ca­nis­mo des­ven­da­do pe­los pes­qui­sa­do­res lau­re­a­dos com o Nobel, ao mos­trar quais são os ga­ti­lhos por trás des­se me­ca­nis­mo, traz pis­tas pa­ra me­lho­rar es­sa ação con­tra a an­gi­o­gê­ne­se.

“Es­ses es­tu­dos são im­por­tan­tes por­que con­se­guem ca­rac­te­ri­zar a for­ma­ção de re­de de va­sos pe­lo tu­mor. Os me­di­ca­men­tos atu­ais fun­ci­o­nam até cer­to pon­to, não es­tão re­la­ci­o­na­dos ao HIF. Es­se co­nhe­ci­men­to do me­ca­nis­mo de hi­pó­xia po­de me­lho­rar o tra­ta­men­to an­ti­an­gi­o­gê­ne­se que já exis­te ho­je”, afir­ma Fa­nel­li.

“La­bo­ra­tó­ri­os aca­dê­mi­cos e com­pa­nhi­as far­ma­cêu­ti­cas es­tão fo­ca­dos no de­sen­vol­vi­men­to de dro­gas que pos­sam in­ter­fe­rir em di­fe­ren­tes sta­tus da do­en­ça, se­ja ati­van­do ou blo­que­an­do es­se me­ca­nis­mo”, pon­tua o Ins­ti­tu­to Ka­ro­lins­ka.

De fa­to, a pes­qui­sa dos três ci­en­tis­tas já tem le­va­do ao de­sen­vol­vi­men­to de me­di­ca­men­tos que com­ba­tem a ane­mia no con­tex­to de do­en­ça re­nal crô­ni­ca, co­mo ex­pli­ca o he­ma­to­lo­gis­ta bra­si­lei­ro Van­der­son Ro­cha, do Hos­pi­tal Sí­rio-Li­ba­nês.

É o ca­so de uma dro­ga cha­ma­da ro­xa­dus­tat, ain­da em fa­se de tes­te, pro­pos­ta pa­ra tra­tar a ane­mia ao “en­ga­nar” o cor­po a pen­sar que es­tá em al­ta al­ti­tu­de, as­sim pro­du­zin­do mais gló­bu­los ver­me­lhos. A ane­mia é uma con­di­ção cau­sa­da jus­ta­men­te pe­la au­sên­cia des­sas cé­lu­las que con­têm he­mo­glo­bi­na, que trans­por­ta oxigênio.

“Es­ses pa­ci­en­tes em ge­ral pre­ci­sam de trans­fu­são de san­gue, mas o tra­ta­men­to já con­se­gue re­du­zir es­sa ne­ces­si­da­de. O tra­ta­men­to au­men­ta em até 2 gra­mas a he­mo­glo­bi­na dos pa­ci­en­tes”, dis­se Ro­cha.

Ou­tras áre­as. Ho­je, se­rão di­vul­ga­dos os ven­ce­do­res do Prê­mio Nobel de Fí­si­ca e, na quar­ta-fei­ra, de Quí­mi­ca.

“Es­ta re­al­men­te é uma des­co­ber­ta dig­na de es­tar em li­vros di­dá­ti­cos.

É al­go so­bre o qual um es­tu­dan­te de 12, 13 anos vai apren­der nas au­las de Bi­o­lo­gia quan­do es­tu­dar os mo­dos fun­da­men­tais pe­los quais as cé­lu­las fun­ci­o­nam”

Ran­dall John­son

MEMBRO DO COMITÊ DO NOBEL

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