感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识/窦晓光

Adolescent Health (Family Culture) - - COPYRIGHT - ■文 窦晓光

【摘要】

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,hbv)母婴传播是导致慢性 HBV感染的主要原因,对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后进行规范管理,以实现HBV母婴“零”传播的目标。本共识内容包括:育龄女性和孕妇 HBV 筛查及治疗;妊娠期乙型肝炎活动的治疗;新生儿乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗联合免疫预防措施及评价;HBV携带且高病毒载量孕妇妊娠期抗病毒治疗及产后相关管理,并形成推荐意见,使临床医生对感染 HBV育龄女性的临床管理标准化。

【关键词】

乙型肝炎病毒;育龄女性;母婴传播;共识

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)经母婴传 播(mother-to-child transmission,mtct)是导致慢性 HBV感染的主要原因,即HBV阳性孕妇在妊娠期或分娩过程中将HBV 传染给新生儿。如果对HBV阳性母亲所生新生儿不采取任何免疫预防措施, 70% ~ 90%的新生儿会感染HBV,而新生儿一旦感染,90%以上会发

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展为慢性HBV 感染 。

自 1992年我国开始将乙肝疫苗(hepatitis B vaccine,hepb)纳入免疫规划管理,特别是自2002 年Hepb免费和 2005年新生儿 Hepb 接种完全免费以来,我国儿童和一般

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人群 HBV感染率明显下降 。2014年全国血清流行病学调查显示, 0 ~ 4 岁、5 ~ 14 岁和 15 ~ 29 岁人群 HBSAG流行率分别为 0.32%、

0.94% 和 4.38%,与 2006年相比明显降低,但育龄女性的感染率仍然在 6% ~ 8%[ 1]。因此,我国自2010 年开始,对 HBSAG 阳性母亲所生新生儿采用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin,hbig)和 Hepb的联合免疫策略,进一步降

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低了 HBV母婴传播率 。但 HBSAG阳性孕妇所生新生儿联合免疫后仍

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有5% ~ 10% 感染 HBV 。如果孕妇 HBV DNA>2×106IU/ML,母婴传播率可以高达20%以上 [ 4],而在HBV阳性孕妇中,高病毒载量者可达 14.8% ~ 54.8%[ 7-8]。

慢性 HBV感染者可无任何临床症状,丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase,alt)正常,容易被忽视。加之既往对HBV 感染途径认识不足,导致对乙型肝炎(乙肝)患者歧视等原因,使很多人包括孕妇不知道自己是 HBV 感染者,妊娠后也不愿意主动去筛查,从而使新生儿感染HBV。本共识的目的就是要让广大医务工作者,包括妇幼保健人员和妇产科医生全面掌握以下方面的内容:育龄女性和孕妇必须进行 HBV 筛查;妊娠可以导致携带 HBV的孕妇乙肝活动,危害母婴双方的健康 ;HBIG 和 Hepb 联合 免疫是预防HBV母婴传播安全而有效的方法 ;HBV携带且病毒高载量的孕妇妊娠期需要接受规范的抗病毒治疗等,使感染HBV 育龄女性的临床管理标准化。我们也会根据国内外相关研究进展,继续对本共识进行修订和完善。

本共识中的证据等级根据GRADE分级修订,分为 A、B 和 C三个级别,推荐等级分为1 和 2 级别(详见表1)。1 妊娠前筛查与治疗

1.1 感染 HBV育龄女性的临床特点 感染 HBV的育龄女性一般相对年轻,大部分处在免疫耐受期,即机体的免疫系统不发生针对HBV的免疫清除。处于免疫耐受期的感染者称之为HBV携带者,其临床特点为:血清 HBSAG 和 HBEAG 阳性, HBV DNA 高水平,ALT正常,肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死,

[1]无或仅有缓慢肝纤维化进展 。

1.2 妊娠前筛查 准备妊娠的女性应进行 HBV血清学标志物的筛查,包括 HBSAG、抗 -HBS、HBEAG、抗 -HBE和抗-HBC IGG/IGM。一旦 HBSAG 阳性,应进一步检查HBV DNA、肝功能和肝脏B超,确定乙肝是否活动,并对疾病严重程 度进行评估,决定是否需要进行抗

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病毒治疗 。应该明确的是育龄女性无论是 HBV携带者,还是慢性乙肝(CHB)患者,甚至代偿期肝硬化,均可以正常妊娠。

1.3 治疗方案选择 对乙肝活动的育龄女性应做到计划妊娠,妊娠前根据肝脏生化学、病毒学、血清学和影像学指标,评估肝病严重程度及其对妊娠的承受能力,决定抗病毒治疗的时机和药物的选择。如果 ALT<5×ULN 患者可以正常妊娠,妊娠期定期监测肝功能,随时启动抗病毒治疗。而ALT>5×ULN或肝硬化患者应该立即进行抗病毒治疗,待病情稳定后再妊娠。

抗病毒治疗药物可以选择口服恩替卡 韦(entecavir,etv) 或替诺福韦 酯(tenofovir,tdf) 或注射聚乙二醇干扰素(pegylated interferona,peg-ifnα)。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者,根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠,其中 TDF对妊娠无影响,可继续妊娠。如用ETV 治疗,也不需要终止妊娠,可换用TDF 治疗后继续妊娠。如果应用 PEG-IFNΑ 治疗的患者,则需要终止妊娠。对于

已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患

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者,最好选用TDF 抗病毒治疗 。2 妊娠期治疗与管理

感染 HBV女性妊娠期应该根据 ALT水平和 HBV DNA载量等评价疾病严重程度,确定治疗的目的和管理策略。首先要区分孕妇是处于免疫耐受期的携带者,还是乙肝活动的患者;携带者还需要根据病毒载量的高低决定是否给予抗病毒

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治疗 。

2.1 乙肝活动的治疗 妊娠期间乙肝活动可能导致孕妇出现肝功能衰竭,危及孕妇生命,特别是有妊娠合并症的孕妇,如妊娠肝内胆汁淤积、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血压、糖尿病等。同时产后出血和产褥期感染的发生率也明显增高,特别是高龄和有妊娠合并症的孕妇更加危险。还可能对胎儿发育造成不良影响,如发生低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎或新生

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儿窒息等 。因此,对妊娠期间乙肝活动的患者应该及时进行抗病毒治疗。及时的抗病毒治疗既可使孕妇肝功能迅速恢复,完成足月妊娠,还可降低新生儿感染HBV 的风险。此外,孕妇乙肝活动抗病毒治疗后,还应该对孕妇继续妊娠做出风险评估,确定是否终止妊娠。抗病毒治疗一般首选TDF,也可应用替比夫定(telbivudine,ldt),疗效评价、治疗时间和停药同一般CHB患者。

孕妇乙肝活动风险评估及治疗时机选择:孕妇乙肝活动后,不仅根据 ALT水平,还应该根据肝功能检测的其他指标,如血清胆红素、白蛋白、血浆氨和凝血等指标,以及 HBV 血清学、HBV DNA的变化和B超等检查,全面评价疾病的严 重程度,并排除其他导致 ALT 升高的因素后,决定是否立即进行抗病毒治疗。(1)若 HBV DNA 阳性,排除其他相关因素后,出现ALT 显著异常,>5×ULN 的 CHB患者或诊断为肝硬化的患者,在充分沟通和知情同意的情况下,应立即开始抗病毒治疗。(2)若HBV DNA阳性, ALT 在 2~<5×ULN时可继续观察至妊娠 24 周,如果观察期间 ALT 升高>5×ULN,立即给予抗病毒治疗。如果 ALT降低至 <2×ULN,可继续观察至妊娠 24 周。如果 ALT 仍在 2~<5×ULN 范 围, 妊 娠 24 周也应该开始给予进行抗病毒治疗。(3)若 HBV DNA 阳性,ALT正常或<2×ULN,无肝硬化表现,暂不需要抗病毒治疗,继续随访观察。在随访期间,如果出现ALT 持续升高(ALT>2×ULN),立即开始抗病毒治疗。

2.2 慢性 HBV携带者孕妇的管理 慢性 HBV携带者孕妇,尽管无乙肝活动,如果HBEAG 阳性且HBV DNA>2×106IU/ML,其新生儿联合免疫阻断失败率较高。因此,在妊娠 24 ~ 28周也应该进行抗病毒治疗,目的主要是通过抑制HBV复制,降低新生儿感染HBV的风险。

近年来开展了大量关于HBV 携带者孕妇口服LDT 和 TDF进一步阻

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断 HBV母婴传播的研究 。我国在国际上率先开展了多项LDT 前瞻对照研究 [13- 16],其中,非随机对照研究纳入229例慢性HBV感染的孕妇,135 例 HBV DNA>106IU/ML 的孕妇,妊娠 24 ~ 28周口服 LDT,另外 94例孕妇作为对照。所有新生儿给予及时联合免疫,7月龄时检测 HBV DNA 及 HBSAG,治疗组均未发生 HBV 感染;而对照组 HBV感染率为 8%[ 13]。另外一项研究纳入 454 例 HBV感染孕妇,妊娠24 ~ 28周口服LDT抗病毒治疗,

[13]

获得了类似的母婴阻断效果 。其他对高病毒载量的免疫耐受期孕妇妊娠 24 ~ 28 周给予了 LDT 抗病毒治疗的研究也显示,治疗组新生儿HBV感染率均 <1%,而对照组为

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5%左右 。此外一项应用 TDF阻断 HBV感染孕妇母婴传播的多中心随机对照研究,纳入200 例 HBV感染孕妇,随机分为 2 组,每组100 例,治疗组孕妇妊娠 24 ~ 28周至产后4周给予 Tdf(300mg/d)治疗,对照组未进行抗病毒治疗。所有新生儿均接受联合免疫,并于7月龄时评价阻断效果,孕妇随访至产后 28 周。结果治疗组均未感染 HBV,阻断成功率 100%,而对照组 HBV 感染率为 7%[ 20]。

基于上述循证医学证据,推荐HBV DNA>106IU/ML 的孕妇,在妊娠 24 ~ 28周时开始口服TDF 或LDT,并于分娩前检测 HBV DNA。由于担心产后立即停药会导致孕妇乙肝活动,一般建议产后1 ~ 3 个月停药。近期一些研究显示,产后立即停药,安全性好,孕妇乙肝活

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动比例较低 。其中 121 例 HBV携带者孕妇产后立即停药,产后1个月随访发现安全性较好,仅有2例乙肝活动,及时治疗后病情稳定,未发生肝衰竭。

3 产后管理

对于感染 HBV 的孕妇,包括HBV携带者和乙肝患者,无论是否接受抗病毒治疗和产后是否停药,都需要定期监测和管理。

3.1 产后管理 妊娠期接受抗病毒治疗的CHB患者,产后未达到停药标准者,产后需要继续接受

抗病毒治疗,其监测及疗效评价同一般CHB。如果患者病毒学应答好,且无不良反应,可按原方案继续治疗,停药标准同一般CHB。如果病毒学反弹或应答不佳,可换用或联用其他核苷(酸)类似物(NA)治疗。对于病毒学持续应答且HBSAG 低水平(<1500IU)的患者,也可以换用 PEG-IFNΑ 继续治疗。对于产后停药的 HBV携带者,产后1个月应复查肝功能和 HBV DNA,如肝功能正常,每3个月复查1次,至产后 6个月。如出现乙肝活动,需要进行抗病毒治疗。对于停药有风险的HBV携带者产妇,可在产后1 ~ 3

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个月停药,然后随访 。产后乙肝活动患者的抗病毒治疗方案可根据 HBV DNA水平和血清学特点,

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选择 NA 或 PEG-IFNΑ 。

3.2 母乳喂养 如果母亲未服用抗病毒药物,新生儿接受规范的联合免疫后,鼓励母乳喂养。如母乳喂养期间出现乙肝活动,则和一般 CHB患者一样抗病毒治疗,同时停止母乳喂养。而预防母婴传播而服用抗病毒药物者,分娩后停药,停药后即可母乳喂养。若母亲正在服用抗病毒药物,暂时不建议母乳喂养。但有研究表明,TDF在乳汁中药物含量低、毒性有限,可以母

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乳喂养 。

3.3 新生儿管理

3.3.1 新生儿免疫 全部新生儿无论母亲 HBSAG 是否阳性,均应该全程接种 3 针(0-1-6方案)重组酵母 Hepb,10mg/0.5ml,肌内注射。HBSAG阳性母亲所生新生儿应该在出生 12h 内,在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射HBIG 100IU,同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射 Hepb,并在婴儿 1月龄和6月龄时分别注射第 2 和第 3 针 Hepb(各10mg/0.5ml)。若第 2 针 Hepb 延迟,但在3个月内,应尽快接种第2针疫苗,第3针仍在6月龄时注射。如果第2针疫苗超过3个月,应尽快接种第2针疫苗,至少间隔2 个

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月再注射第3针疫苗 。

3.3.2 HBV 感染确定 对完成全程联合免疫的婴幼儿,应于接种第 3 针 Hepb 后 1 个月,检查HBV血清学标志物,评价阻断是否成功。出生时外周血 HBSAG 阳性并不能作为新生儿感染 HBV 的指标,只有在7月龄后 HBSAG 阳性的婴幼儿同时伴有 HBEAG、抗 -HBC、HBV

[27]

DNA阳性,才能确认感染HBV 。

3.3.3 低体重和早产儿疫苗接种 母亲 HBSAG 阳性,新生儿应在出生 12个小时内在不同部位接种 HBIG 100IU和重组酵母Hepb 10mg/0.5ml, 并于 1、2 和7月龄各注射 1 针重组酵母 Hepb 10mg/0.5ml。低体重和早产不影响 HBIG 和 Hepb 的接种,只是 Hepb需要接种4针。如母亲HBSAG不详,则按母亲 HBSAG 阳性处理,即于出生 12h 内接种 HBIG 100IU+ 重组酵 母 Hepb 10mg/0.5ml,同时尽快检测母亲 HBSAG,并于 1、2和7 月龄各注射 1 针 Hepb 10mg/0.5ml。如母亲 HBSAG阴性,出生时接种第1针疫苗后,出院时或1月龄时接种第 2 针 Hepb 10mg/0.5ml, 并在2 和 7月龄各注射1针重组酵母Hepb 10mg/0.5ml。

3.3.4 婴儿乙肝免疫接种效果评价 (1)免疫接种成功:婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访,如果 HBSAG 阴性,同时抗 -HBS阳性表明免疫接种成功。(2)发生母婴传播:婴儿完成乙肝全程免疫接种1 个月后随访,HBSAG 阳性,伴或不伴 HBEAG 阳性,且 HBV DNA阳性,即为阻断失败,婴儿感染 HBV,以后按慢性 HBV感染者进行随访。(3)免疫接种无应答:婴儿完成乙肝全程免疫接种1 个月后随访,HBSAG 和抗 -HBS均为阴性,无论抗 -HBE 及抗 -HBC 阳性与否,建议检查 HBV DNA,如果HBV DNA 为阴性,则使用重组酵母 Hepb 10mg/0.5ml,重复 0-1-6程序,完成补种后1个月,再检测HBSAG 和抗 -HBS,了解免疫应答和 HBV 感染情况。

4 推荐意见推荐意见1 :育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBSAG,阳性者需要检测 HBV DNA(A1)。

推荐意见2 :感染 HBV 的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查,根据疾病严重程度评价妊娠的风险(A1)。

推荐意见3 :血清 ALT>5×ULN CHB或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗,待病情稳定之后再妊娠(B1)。

推荐意见 4 :CHB女性如选择PEG-IFNΑ,治疗期间应避孕,治疗结束6个月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕,建议终止妊娠。如选择 TDF治疗,治疗期间可正常怀孕;如选择 ETV治疗,意外怀孕后应换用 TDF,可以继续妊娠(A1)。

推荐意见 5 :如果孕妇 ALT 2~<5×ULN,可以密切观 察, 如ALT>5×ULN,应进行抗病毒治疗(B1)。

推荐意见6 :对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即进行抗病毒治疗(A1)。

推荐意见7 :孕妇治疗药物可选择 TDF 或 LDT,每1 ~ 2 个月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续进行抗病毒治疗,停药原则同一般 CHB(A1)。

推荐意见8 :根据肝功能及妊娠状况及其他合并症确定其分娩方式(A2)。

推荐意见 9 :HBV携带者孕妇应每 3 个月监测一次 HBV DNA 及ALT,如果 ALT 在 2~<5×ULN 时可继续观察至妊娠 24 周,如果观察期间 ALT 升高 >5×ULN,立即给予抗病毒治疗。

如果ALT<2×ULN,可继续观察。如果ALT仍在2~<5×ULN范围,妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。

推荐意见 10 :抗病毒药物预防 HBV母婴传播首选TDF,也可以选用LDT,曾接受过抗病毒治疗的孕妇选择 TDF,产后即可停药(A1)。

推荐意见 11 :妊娠期未使用抗病毒药物的产妇,产后4 ~ 6 周应复查肝功能及 HBV DNA,如肝 功能正常,每3个月复查1次,至产后 6 个月(B2)。

推荐意见 12 :妊娠期服用抗病毒药物的CHB产妇,产后应继续进行抗病毒治疗,并根据病毒学应答情况,决定是继续原治疗方案,还是换用其他 NA 或 PEG-IFNΑ 继续治疗(B2)。

推荐意见 13 :HBV携带者孕妇妊娠期口服NA并于产后停药者,产后 4 ~ 6 周复查肝功能及 HBV DNA,如肝功能正常,每3个月复查 1次,至产后6个月。如果乙肝活动,应该抗病毒治疗(A2)。

推荐意见 14 :产后乙肝活动的患者抗病毒治疗方案根据病毒学和血清学特点选择 NA 或 PEGIFNΑ(A2)。

推荐意见 15 :继续口服NA 药物的产妇一般不建议哺乳。已经停药的产妇,其新生儿联合免疫后可以哺乳(A2)。(摘自《中国实用内科杂志》)

(编辑 陆思寒)

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