认识对乙酰氨基酚导致的肝衰竭/林建华 邵强

Adolescent Health (Family Culture) - - COPYRIGHT - 文 林建华 邵强

对乙酰氨基酚(N-acetyl-paminophenol)是一种广泛使用的非处方解热镇痛药。推荐治疗量的对乙酰氨基酚通常被认为是安全的,但它越来越引起全世界的广泛关 注,因为它被认为是一个导致急性肝功能衰竭(ALF)的常见原因。

毒理简介

对乙酰氨基酚从小肠吸收,口 服片剂1 ~ 2小时或口服液30分钟后可达血清浓度峰值。检测到的水平一般不超过130umol/l,它依赖于有效的胃排空。它的作用机制并不完全清楚,但被认为与抑制环氧酶和

调节内源性大麻素相关。对乙酰氨基酚吸收后,主要在肝脏经葡萄糖苷酸化和硫酸化,代谢变成水溶性物质,经尿液排出;较小的一部分(10% ~ 15%)经过细胞色素P450(同工酶 CYP1A2、CYP2E1,CYP3A4)的羟基化,形成了强力的烷化物对乙酰苯醌亚胺(NAPQI),与葡糖苷酸结合后经胆汁排泄。对乙酰氨基酚的治疗指数小,因其葡糖苷酸化和硫酸化受限。因此,增加对乙酰氨基酚的剂量,将导致大部分对乙酰氨基酚活化成为NAPQI,耗尽肝脏中储存的谷胱甘肽。当谷胱甘肽的消耗达到危险水平,NAPQI将影响肝细胞结构,从而导致肝细胞损伤。值得注意的是,肝硬化患者对乙酰氨基酚的生物活性被保持,因此,这些患者有 NAPQI生成的风险。住院病人往往因营养不良、疾病和低体重,谷胱甘肽储备减少,可能会导致正常推荐剂量药物应用的肝损害。

临床表现

对乙酰氨基酚诱导的肝毒性特点是服药后 36小时内血清转氨酶急剧升高。肝细胞损害高峰于药物过量后2 ~ 5天出现,可表现为严重的凝血障碍,肾损伤,心血管功能障碍、肝性脑病和脑水肿。而往往转氨酶升高和凝血障碍峰值出现在服药后第3天,但肝性脑病峰值出现在服药后第5天。由于肾脏的代谢活性,对乙酰氨基酚中毒导致的肾功能衰竭可出现在严重肝损伤之前。由于大量 NAPQI 极度抑制线粒体功能,常出现乳酸酸中毒,并于发病的早期出现。此类乳酸酸中 毒的表现出现在发病 24 小时内,然后分解;后期的乳酸性酸中毒可能反映容量不足和全身灌注不足。持续性的乳酸性酸中毒反映肝脏清除乳酸能力降低,提示不良预后。

急性肝功能衰竭(ALF)与慢性肝衰竭急性发作相比,临床表现更为严重和急骤。它的死亡率高达50%,取决于:服用对乙酰氨基酚后至开始NAC(乙酰半胱氨酸)治疗的时间、年龄、合并症、凝血障碍严重程度、感染/炎症表现、脑水肿表现。

持续高氨血症引起脑水肿,导致颅内高压,这个并发症在肝硬化患者中非常少见。随着肝脏释放氨、乳酸和促炎因子,对乙酰氨基酚诱导的 ALF对全身和内脏的血液动力学产生显著而急剧的影响。由于抗炎反应综合症,感染复发很常见。令人意外的是该类患者出血风险很低,这是由于异常的促凝和抗凝因子之间的相互平衡。单次服药的预后好于间歇服药患者。这很可能与多因素相关,如合并症、预后评估的质疑和同时服用的药物。

治疗措施

治疗对乙酰氨基酚过量的原理是补充还原型谷胱甘肽储备,促进NAPQI以无毒性方式清除。谷胱甘肽的合成依赖于获得含巯基的氨基酸、左旋半胱氨酸及其前体 - 乙酰半胱氨酸(NAC)。即使发病 48小时后给此类患者服用乙酰半胱氨酸,仍可减少死亡率,尽管这种后期作用机制可能与早期使用有区别,它可能与钠负荷和抗氧化性能 有关,可减少升压药的需求,减轻脑水肿,从而增加30%的生存率。

对乙酰氨基酚诱导肝衰竭的随机对照试验研究很少。许多临床干预措施仍建立在经验基础上,或只是采用其它重症病房的方案。在等待自体肝再生或肝移植时应进行ICU支持治疗,以保护重要器官功能。对于急诊肝移植患者,不推荐用亚低温治疗来避免脑水肿发生,尽管这种治疗方案在难治性颅高压患者中可能有效。

肝移植可能挽救重症患者生命。但尽早选择患者,需要准确识别那些有移植需要的及能从中获益的人。最佳评价体系是(伦敦)国王学院的标准。肝移植后的存活率在过去的三十年内得到提高,在肝衰竭专科治疗中心,1年存活率达80%,5年存活率达70%。肝移植后 3个月内死亡风险最高,与感染、年龄、供体器官少或部分移植、使用 ABO血型不符的供体肝相关。

值得注意的是,事实上只有少数的对乙酰氨基酚过量患者进行移植。这些患者常与合并症、药物滥用或社会心理学禁忌相关。把白蛋白透析(MARS,分子吸附再循环系统)和血浆置换作为这些患者支持治疗。事实上,血浆置换和MARS增加体循环血管阻力,动脉压和脑灌注。尽管近期一项对ALF患者进行的随机对照试验指出, MARS治疗对等待肝移植患者的存活无明显影响,但这仅是一项试验,使用肝辅助设置是否能改善ALF 非移植患者生存率还有待证实。

(编辑 冀青艳)

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