药品第一责任人权责升级

新政一旦实施,将提高仿制药市场效率,也必将改变现有的药业格局,类似耐克一样的品牌公司将越来越多,掌握核心技术、定价权、销售渠道,更加专业的代工生产企业也相应而出

Caijing Magazine - - CONTENTS - 文 /本刊记者辛颖 编辑 / 王小

新政一旦实施,将提高仿制药市场效率,也必将改变现有的药业格局,类似耐克一样的品牌公司将越来越多,掌握核心技术、定价权、销售渠道,更加专业的代工生产企业也相应而出

2018年11月1日,《药品管理法(修正草案)》公开征求意见。此次修正围绕药品质量,重塑药品负责人机制和监管职责。最大的亮点之一,就是贯穿药品上市前后全过程的药品上市许可持有人(MAH)制度。

一款药品上市,必须有药品生产许可证、药品批准文号、GMP认证,这“三宝”证明一个企业有生产资质、药品研发技术及药品生产线合格,是合法生产。而MAH制度最大的特点,正是药品上市许可与生产许可分离。这意味着个人、研究机构也能申请获得药品批准文号。

此前唯药品生产企业才能有药品批准文号、申请药品上市,并且禁止转让。这一规定在三年前有所松动。2016年6月,国务院正式启动MAH试点,在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等十省(市)开展。计划实施至2018年11月4日。

MAH试点截止日期已至,全面实施,是以《药品管理法(修正草案)》经全国人大常委会审议通过,并最终正式发布为前提。然而该法还在修订中,尤其是受今年5月疫苗事件影响做了诸多调整。因而,10月26日,十三届全国人大常委会第六次会议通过决定,将试点期限延长一年。

沈阳药科大学国际食品药品政策与法律研究中心主任杨悦对《财经》记者说,“第一次审议委员提出修改建议,下一次审议预计在12月。在这期间,延长试点期限是为了在药品法修正尚未正式生效前不存在制度空白期。”

不过,延长的消息一出,业内担忧全面推行或有变,有网友建议,延长期限期间能否多开放一些试点地区,否则落下的更多了。

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新MAH制度使研发人员、科研机构,有望成为药品上市许可持有人,可以独立申请药品的注册文号,可持有品牌,利于知识产权保护和新药推进。

科研机构热情地拥抱了这一新事物。根据国务院关于《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》实施情况的报告,截至2018年9月,试点地区药品研发机构申请331件,占29.6%;还有一例以科研人员为主体的申报案例。

这些药品上市许可持有人,对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等“全面负责”,既可以自己生产经营药品,还可以委托其他企业生 产(疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品不得委托生产)。

以往,研发机构没有能力自建厂房、生产线,不能获得生产许可,只能将研发成果转让给药企,最佳的状况就是联合申报。研发机构不能得到最优回报,而生产企业,在买断药品后,对设计缺陷可能导致的损失、责任等都一力承担。

上市许可与生产资质绑定,也让外界资本对药品研发望而却步。“差不多从三期临床试验开始,本可以继续专注药品研发、改进的科研人员,都拿着批准文号去求制药企业合作建生产线。”北京鼎臣医药咨询创始人史立臣向《财经》记者介绍。

药品上市许可持有人所负责的,并不是既有的、质量参差不齐的药品,而是符合近年来质量标准不断升级的创新药和仿制药。因此全面推行需相关配套措施完善、如仿制药一致性评价,BE试验备案制等配套制度的推行。

在试点地区,研发者的话语权已有体现,申请中不乏针对已经上市的药品,申请将批准文号由药品生产企业转移给药品研发机构,共13件。

MAH制度更适宜创新药的体系,契合中国鼓励创新药发展的重要阶段。杨悦指出,此次《药品管理法(修正草

案)》中,提出临床试验的默示许可制,在保证患者安全的情况下,创新药允许尽快开展临床试验,对潜在风险,由申请人采取临时暂停等措施。

权利增加的同时,责任也随之升级。药品上市持有人将对所有制药涉及的辅料、包装材料等全权负责。此前,药用辅料、包材企业也都在审批制下获得批文,药品生产依赖“批文”监管,但再强的监管与“飞检”也不能全覆盖,药品质量问题频发。如2012年的“毒胶囊”事件,9家药厂的13个批次药品都采用了铬金属超标的明胶胶囊。

此次,药用辅料、包材在从审批制改为备案制的基础上,也就相当于全部转为药品生产的上游供应商,由药品上市许可持有人对所有供应原料的质量负责,不再单纯依赖“批文”。

药品管理从重行政许可转向全程控制,对监管部门提出更大的挑战。“前期的认证如果取消,上市后的动态检查必须强化,否则药品监管风险可能增加,因此,修正草案中提出要建立职业化的检查员队伍,强化监督检查,做好动态的风险防控。”杨悦说,本次只是局部条款的修正,未来还会进行药品管理法的全面修订,诸如原料药是否继续按药品管理的问题也会得到彻底的解决。

此次修正草案的另一大亮点,就是疫苗案之后加大了违法处罚的力度。处罚信息公示、吊销许可证、提高罚款力度、处罚到具体人员等也是对上市许可持有人退出机制的完善。

如此重大的责任,对持有人的能力提出考验。试点发现,科研人员难凭一己之力撑起“大旗”,还是会组建药品研发机构等,上文提到的唯一一件科研人员申请,后来也主动撤回了。

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新政试点下,药品批准文号成为流动资源,将大大提高仿制药市场效率, 也必将改变现有的药业格局。

在中国需求量非常小的巯嘌呤,是儿童白血病的救命药,此前只有一家企业生产。据公开报道,该药生产投资600多万元,前后准备大半年,然而需求量小,生产线一年只开一次,每次启动前调整一周,一次生产仅3天到5天,其余时间都在“沉睡”。

中国制药企业内这类“沉睡”的生产线不在少数。新华制药副总经理窦学杰告诉《财经》记者,“市场上至少有30%的生产线处于闲置状态,非常期待MAH实施后,能够盘活闲置资源,充分利用起来。”

同样,一些持有药品批文的企业却在产业升级中遭遇生产线被淘汰的情况,不能转让的药品批文无用武之地。

且制药企业可以通过行政审批,将药品生产委托出去,但是只能全部委托给一家企业。对为申请药品批文而建好生产线的企业来说,并不划算,这大大降低了资源整合的灵活性。因此,私下委托贴牌生产的情况暗地滋长。

“药品品种挂靠是业内普遍现象,品种所有人掌握技术、实际的定价权、销售渠道。”中伦文德律师事务所宋成告诉《财经》记者,如新政实施将这种灰色的实际存在合法化,更加利于管理。

新制度下,通过药品上市许可持有人可不必自建新的生产线,将生产委托给一家或几家企业,药品批号、生产线等资源自由地匹配流动起来,能加快药品上市速度。一方面会衍生出更多整合资源的轻资产中介机构,另一方面会在资产整合过程中出现品牌集中化,减少大量重复、低效的仿制药。

“北京已经试点两年多,但只有在试点期间新批准的文号、通过一致性评价或者企业整体搬迁的才适用,大部分药企都在等待全面推行。”曾任一家药企质量总监的楚广庆对《财经》记者说。

试点过程中也发现,一方面,创新 药研发周期较长,很多试点还没有接触到药品上市后环节的工作,存在经验空白,建议加快药品审批;另一方面,目前只有10个试点地为医药产业发达地区,吸引了药品研发机构和科研人员,有可能加剧地区之间医药产业发展不平衡。

可见,MAH制度的全面实施迫在眉睫。“医药领域会酝酿出大量类似耐克一样的品牌公司。”宋成认为,未来,品牌企业将可能越来越多,母公司持有大量的品种,掌握核心技术、定价权、销售渠道,利于打造核心品牌。

2016年12月,齐鲁制药研发的抗肿瘤新药吉非替尼原料药及片剂,经原国家食药监总局批准取得上市许可持有人文号,也是首个上市许可持有人制度试点品种。相比于以往的扩大产能建设新厂区,在山东省药监局建设的试点品种供需信息平台,共有105家愿意接受委托生产的企业可供齐鲁制药选择。

2015年底,广州白云山下属子公司奇星药业所在厂区被划入征拆范围,继续生产只能选择建立新厂或者在集团内做技术转让。无论是新建厂房还是内部技术转移,均是费时的大工程,75个品种意味着将进入冬眠期。而在广东省实施MAH制度试点后,奇星药业通过整体搬迁获批成为75个品种的药品上市许可持有人,就将药品生产先委托出去。

同时,更多的药品生产企业会转型成为专业代工企业CMO(Contract Manufacture Organization),主要接受制药公司的委托,为其提供生产工艺的的开发和改进服务,以及临床试验药物和商业化销售药物所用中间体、原料药、制剂的生产供应服务。

此前,韩国三星生物制药公司计划集资约2万亿-3万亿韩元,用于将年产能提升至36万公升,这使该公司有望成为全球最大的生物制药CMO企业。

随之而来的,CMO行业将逐渐优胜劣汰。

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