赛道拥挤国产PD-1药企洗牌：寻求联合用药
2021 年元旦刚过不久，国产PD- 1企业不断在联合用药领域“攻城拔寨”，其中，表现最为突出的是百济神州（BGNE.NS，06160. HK）。
2021年1月12日，百济神州宣布与全球制药巨头诺华就其自主研发的PD- 1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成合作与授权协议。百济神州这次授权诺华后，将获得一笔不菲的资金，总交易金额超过22亿美元，也创下了目前国内单品种药物授权交易金额最高纪录。
除了涉及的金额之高外，这次合作的另一看点在于，双方都在加码联合疗法。
百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨对第一财经记者表示：“诺华有很多管线产品，百济神州也有很多管线产品，百济神州、诺华之外有很多第三方，也有很多管线产品，所有这些可以探索联合治疗，在临床上的探索也是开放的。可以想象的是，以后百济神州的替雷利珠单抗可以在全球开展各种联合疗法。”
紧接着，2021年1月14日，百济神州又宣布其自主研发的PD- 1单抗替雷利珠单抗注射液用于治疗晚期一线鳞状非小细胞肺癌（下称“肺鳞癌”）的适应证上市申请通过国家药品监督管理局的批准。
这是该药继复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌之后获得的第三个适应证。不同于这两者，此次获批的肺鳞癌属于患者群体较大的适应证。肺癌号称癌症中的“第一杀手”，近年来在我国的发病率呈持续上升态势。公开资料显示，2018年，国内约有77万肺癌新增病例，约69万死亡案例。
此次百济神州的PD- 1单抗获批新适应证，并非依靠的是单药治疗数据，而是基于联合化疗的临床试验结果，即替雷利珠单抗联合紫杉醇与卡铂，或联合白蛋白紫杉醇与卡铂。
在探索联合疗法上，其他国产PD-1企业也不甘示弱。
2020 年 12 月 13 日，君实生物（688180. SH、01877.HK）宣布，公司自主研发的抗PD1单抗特瑞普利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照、多中
Ⅲ
心的 期临床研究（CHOICE- 01研究）在期中分析中，由独立数据监察委员会判定达到了预设的主要研究终点，并拟国家药品监督管理局递交上市申请。
2021年1月13日，信达生物宣布国家药
品监督管理局已经正式受理公司PD- 1抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）联合达攸同（贝伐珠单抗注射液）治疗一线肝癌患者的新适应证上市申请。
市场潜力有多大
百济神州高级副总裁汪来对第一财经记者表示，PD- 1之所以被视为“神药”，一是其针对的是泛肿瘤，二是可以让好多病人可以获得长期疗效。然而，该药也有一定的短板“。在实体瘤中，该药只对10%到30%的病人有效；在血液肿瘤中，比例会稍微高一些，但还是有相当比例的病人是无效的。这种情况之下， PD- 1产品要突围，一是要形成差异化竞争；二是要发挥联合治疗的潜力。”
联合用药有望解决PD- 1单药治疗有效率低、疗效瓶颈化问题。
据美国癌症研究所统计，截至2019年9月，在全球处于活跃状态的PD- 1/PD- L1抑制剂临床试验中，有76%的临床采用联合治疗方案，较热门的联合选择有肿瘤免疫疗法、靶向治疗、化疗或放疗。
纵观国产PD- 1行业的发展，从2018年12月起，至今共有4款国产PD-1获批上市。从这些药物获批的适应证来看，要么聚焦的是小瘤种，要么是作为二线以及二线以上的治疗药物。一般而言，临床治疗首选一线用药治疗，在临床治疗效果难以维持或不佳（有疾病进展）后，依次选用二线、三线治疗药物替代治疗。
在整个PD- 1企业的竞争中，两大进口PD-1药物K药物和O药之间的赶超故事，为外界津津乐道，给国产PD-1药物的突围提供了一定的借鉴经验。
2014年9月3日，百时美施贵宝的O药在日本上市，成为了全球首款上市的PD-1。仅隔1天，默沙东的K药也宣布在美国上市，成为了全球第二款上市的PD-1，至此免疫治疗领域中两大标志性药之间的巅峰对决赛也拉开序幕。
在很长一段时间中，O药在全球的销售额遥遥领先K药。然而，从2018年第二季度起，K药的销售额首度反超O药物，并且在2019年首次突破百亿美元大关，销售额达到111亿美元，跻身2019年全球药物销售额前三位置。
K药的成功，有两大因素起到了重要作用，一是获批适应证逐渐丰富，二是在多个重要适应证领域（如晚期肺癌）处于一线用药地位。
国产PD-1企业探索联合用药方案，可以提升PD- 1药物在临床治疗上的地位。君实生物首席执行官李宁曾对第一财经记者表示，探索联合治疗，有助于提高PD- 1 的市场准入“。对进入医保目录以及进入医院市场，都有一定的帮助。”
PD-1联合治疗有呈现“遍地开花”趋势，业内也强调，联合用药要兼顾疗效和安全性。“什么样的标准才能联合？从机制上是可以互补的。最关键的问题是安全性可不可以接受。”李宁说。
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纳武利尤单抗注射液（俗称:O药） 百时美施贵宝帕博利珠单抗注射液（俗称:K药） 默沙东特瑞普利单抗注射液 君实生物信迪利单抗注射液 信达生物注射用卡瑞利珠单抗 恒瑞医药替雷利珠单抗注射液 百济神州国产PD- 1企业探索联合用药方案，可以提升PD-1药物在临床治疗上的地位。君实生物首席执行官李宁曾对第一财经记者表示，探索联合治疗，有助于提高PD1 的市场准入。“对进入医保目录以及进入医院市场，都有一定的帮助。” 3个3个1个1个4个3个进口进口国产国产国产国产2018年6月15日2018年7月20日2018年12月17日2018年12月24日2019年5月29日2019年12月26日