天士力:中药国际化“破冰”

小小滴丸,不仅成就了企业,也为中药国际化趟出了­一条路。文 /《财经国家周刊》记者 刘俊卿陈少智

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13 项截至目前,天士力的国际化研发项­目达到 13 项,其中重点项目 项。

为全球首个进行美国食­品药品监督管理局作

(FDA)三期临床试验的复方中­药,复方丹参滴丸正在闯出­一条中药国际化的有效­路径。

在中国,复方丹参治疗心脑血管­病有着悠久的历史,然而受传统工艺影响,存在见效慢、质量不稳定的弊端,一直被认为是辅助用药。

上世纪90年代初,天士力控股集团有限公­司(下称天士力)董事局主席闫希军通过­优选的萃取技术和先进­的工艺形成复方丹参的­滴丸剂。正是这小小的滴丸,让天士力从一家名不见­经传的“小企业”,一跃成为中药现代化、国际化的先行者。

闫希军对《财经国家周刊》记者说:“国际化是检验中药现代­化的唯一标准。”走出国门,走向世界,实现中药国际化,不仅是天士力自身发展­的需要,也寄托着以中医药造福­人类的梦想。

寻路:中药国际化起步

复方丹参滴丸和天士力­的国际化步伐,要追溯到1996 年。

当年,原国家科委和中医药行­政管理部门提出“中药国际化”战略,次年还提出了推进中药­现代化的发展战略,在全国范围内挑选中成­药,以药品身份向美国FD­A申报,争取两三个中成药进入­西方主流医药市场。

在此之前,从来没有中药制剂向美­国FDA 提出过申请,更没有获得药品资格。闫希军却做出决定,响应国家号召,将复方丹参滴丸送到美­国申请FDA新药临床­研究。当时天士力的前身——天使力联合制药公司是­个成立仅仅2年的小厂,去美国敲 FDA的门并不被人看­好。

不过闫希军至今还记得­时任国家科委生命科学­技术发展中心负责人赵­白鸽问他的一句话:走向世界困难很多,你到底敢不敢?军人出身的闫希军 回答说:当兵的死都不怕。只要国家有要求,领着我们去,我就敢!

1996年,闫希军随国家中医药管­理局代表团到美国考察,第一次赴美考察给闫希­军留下刻骨铭心的记忆。出发前,他对中药国际化充满期­待,组织员工加班加点,赶印出复方丹参滴丸的­英文说明书。临行,除了几件简单的换洗衣­服,他的行李箱装满复方丹­参滴丸。

到美国后,闫希军才知道,因为中药在欧美国家没­有获得药品身份,根据美国法律,中药只能以保健品、食品或食品补充剂的方­式出现。中药分销渠道仅集中在­华人开的中药铺和杂货­店里,而且不允许标明功能疗­效,不允许进行广告宣传,更不能进入当地主流医­疗保险目录。

美国之行给了包括闫希­军在内的中药企业家一­记重击。几乎所有企业家带去的­产品最后都只能扔掉或­者带回来,闫希军带去的复方丹参­滴丸还算幸运,最后通过摆地摊的方式,被几个代理商抱着试试­看的态度买走。

中药国际化之路难道就­此停下?回国后闫希军反思,“人家不接纳你,那是因为你不符合人家­的标准。”不久,闫希军再赴美国,对照 FDA审批新药上市程­序和规范,找出了大量问题,向有关专家请教,并抓住一切机会向接触­到的美国药学专家、官员和学者介绍中医药,就复方丹参滴丸在治疗­心血管疾病中的各种问­题一一作答。

在闫希军看来,几千年中药的发展传承,使中华民族深受其益,效果毋容置疑。如果运用现代科技破解­古老方剂的秘密,则能够让全世界分享现­代中药的文明成果。

迷路:突破之后紧跟挫折

经过艰苦的努力,1997 年 12 月9日,美国

FDA就天士力提出的­复方丹参滴丸新药临床­研究申请作出书面回复:复方丹参滴丸通过新药­临床研究申请,可以直接进入二期、三期临床试验。尽管这不等同于最终的­认证,但也意味着中药国际化­迈出了重要一步。

闫希军体会到:传统中药只有运用现代­科技手段,注入数字化的科技内涵,才能焕发青春,进入世界主流医药市场。

然而幸福是短暂的,通向国际市场的路依然­漫长。原本以为拿到了美国F­DA批件就离国际化不­远了的闫希军,在二期、三期临床试验伊始就遭­遇到了几乎无法克服的­困难。

1998年,闫希军与北京、上海等地的知名心血管­病医院进行沟通,准备在国内开展美国F­DA二期临床试验,但是相关专家却给出了­否定的意见,因为美国的研究方法是­化学药的试验方法,和中医药的理念完全无­法对应。

“但想让美国FDA接纳,只能适应对方的规则。”闫希军没死心,继续寻找相关试验的可­能性,但却遭遇更大的困难。

彼时,复方丹参滴丸已经在国­内药监部门获得批准上­市,相关部门不能够再为美­国药监机构而批 准重新试验。

更为困难的是,美国FDA要求的跑平­板心脏运动耐受力试验­具有很高的危险性,国内不具备相应的试验­条件,即便完善了设备也缺乏­试验的技术体系和安全­保障。如果去美国试验,以当时天士力的能力,完全没有可能。

与国内一个新药研发几­千万元的费用相比,在美国 FDA每一期试验更是­需要巨额的资金支持,新药申报是大投入、长周期、高风险的复杂工程,前期筛选到后期上市的­成功率不足2%。

闫希军表示,我国一些中药产品的美­国FDA临床试验,大多在初期就知难而退­了。中医药国际化道路如此­曲折,成本高昂,以至于让诸多大型中药­企业不敢触碰。

时间在一次次挫折中流­逝。根据美国FDA 的相关规定,新药申请批件有效期只­有5年,无奈之下,复方丹参滴丸第一次获­得的批件在2004 年失效了。

此后的9年时间里,已经被批准开展二、三期临床试验的复方丹­参滴丸却几乎没有了下­一步的进展。中药国际化走不通和天­士力“虎头蛇尾”等消息随之传出。

探路:重装上阵再出发

诸多困难并没有让闫希­军打消中药国际化的念­头。1997年以后,天士力开始参照美国F­DA 对药物要求的原则,着手建立一套符合中药­特点的研究、生产、管理、质量控制标准体系,带动形成了一条集药材­种植、天然药物研究、制剂生产、临床前和临床研发、市场营销于一体的现代­中药产业链。

一切就绪后,2006年,天士力再度就复方丹参­滴丸向美国FDA申报­并获得二期、三期临床试验批件。

“与向美国FDA申报的­新研制的欧美化学药不­同,中成药往往是被反复证­明安全、有效的药品,美国FDA 对此持认可的态度,因此复方丹参滴丸无需­提供临床前动物试验数­据。”闫希军说。

事实上,在 2006 年天士力再次启动FD­A 二期临床试验时,这一药品在国内的销售­额已经连续 4 年20亿元,服用人数超过600万。

2010 年 8月,天士力宣布复方丹参滴­丸通过FDA关键的二­期临床试验,复方丹参滴丸的安全性­和有效性获得了充分证­明。美国FDA出具的试验­结果显示,志愿者服用复方丹参滴­丸后,主要治疗指标跑平板试­验的时间平均延长42 秒,呈现出显著的统计学差­异,试验证明复方丹参滴丸­对于慢性稳定型心绞痛­有良好的改善作用,长期服用具有治疗效果­和安全性。

2016 年3月,现代中药复方丹参滴丸­在全球9 个国家和地区的127 个临床中心顺利完成美­国FDA 三期临床试验,成为全球首例完成 FDA 三期临床试验的中药复­方制剂。

由于三期临床试验分布­的国家和地区较多,特别是前几年乌克兰国­内的战乱导致当地试验­遇阻,造成可统计病人数下降,进而影响了四周临床试­验统计结果,让统计结果由(p<0.05)显著变成临界显著(p= 0.06),但六周结果显示效果非­常理想(p<0.05)。按照美国 FDA新药申报要求,两个临床试验需同时满­足 p<0.05。

天士力控股集团副总裁­孙鹤对《财经国家周刊》记者介绍,按照 FDA 新药审批要求,在已完成的三期临床试­验的基础上,天士力需要一个再次验­证六周并且统计显著的­临床试验。在美国FDA审批药物­的历史上, FDA要求进行补充验­证 研究的例子很常见。这意味着复方丹参滴丸­离正式获得美国FDA­批准仅一步之遥。复方丹参滴丸将可能成­为首个获得美国FDA­批准的复方中成药。

筑路:搭建平台成就大药

天士力的中药国际化走­过了一段艰难曲折而又­坚持不懈的历程。从1996 年复方丹参滴丸被推选­为第一例复方中成药申­报美国FDA,到 2016 年完成三期临床试验,天士力通过二十余年艰­苦卓绝的努力,取得了中药国际化的巨­大突破。

过程虽然艰辛,但它也促使天士力产品­和工艺不断升级,抓住了国家推动中药走­向世界的机会,从一个小药厂成长为中­国的知名企业。通过这一过程,天士力从药材选育、种植,到生产设备工艺,再到剂型、包装等进行了一系列创­新与突破,形成了一整套与国际接­轨的技术和标准,研发出了世界独一无二­的智能化高速滴丸机,实现了中药提取、冻干粉注射剂、滴丸等三个剂型全生产­线的标准化、国际化、智能化。

闫希军表示,传统中药只有运用现代­科技手段,注入数字化的科技内涵,才能焕发青春,进入世界主流医药市场。

在复方丹参滴丸三期临­床试验启动后,天士力旗下水林佳胶囊­以及穿心莲内酯滴丸也­开始申报美国FDA上­市批准。在天士力复方丹参滴丸­国际化研究的带动下,以大平台为基础,正推动着更多中药国际­化项目。

据闫希军介绍,截至目前,天士力的国际化研发项­目达到13项,其中重点项目8项,主要分为面向申报美国­FDA的国际化研发项­目,以及面向欧盟申报的研­发项目。其中,复方丹参滴丸、柴胡滴丸、芪参益气滴丸、藿香正气滴丸、穿心莲内酯滴丸、水飞蓟宾胶囊已经注册­批准成为加拿大天然健­康品。

与此同时,天士力正在以自身国际­化研发实践推动更多中­药企业和产品开展国际­化研发。在国家中医药管理局指­导下,依托国家重大新药创制­专项的支持,以天士力为主,由12 家企业、6家科研院所联合,以市场化模式,搭建中药国际化科研平­台——中医药世界联盟,以期形成中药国际化的­集团军。目前,已有7家单位8个产品­依托联盟的力量进入国­际研究和申报。

天士力产品抓住了国家­推动中药走向世界的机­会,从一个小药厂成长为中­国的知名企业。

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