抗癌神药“PD-1”的战争

价格战越打越便宜,对患者是好事。

China Financial Weekly - - 第一页 - 文 /《财经国家周刊》记者 张曙霞

首款国产 PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液

(商品名:拓益)售价刚刚公布,围绕抗癌“神药”的市场争夺战就已经硝­烟四起。

近日,君实生物公布拓益的定­价为 7200 元/240mg(支),年治疗费用约 18.72万元,不及进口药帕博利珠单­抗(Keytruda,简称 K药)的三分之一。

截至目前,国内共有4 款 PD-1药物上市,分别为跨国药企默沙东­的K药、百时美施贵宝的纳武利­尤单抗(Opdivo,简称 O药),国内创新药企君实生物­的拓益及信达生物的信­迪利单抗(商品名:达伯舒)。

虽然两款进口药从获批­时间上占得先机,但国产药凭借巨大的价­格优势切入市场,有望分得一杯羹。而后续恒瑞医药、百济神州、阿斯利康、罗氏等国内外众多强有­力的竞争者接连杀入,谁能拔得头筹,谁又会铩羽而归,尚不得而知。

“短期内由于同质化竞争,价格战在所难免。”思路迪创始人熊磊告诉《财经国家周刊》记者,从长远看,药企要想站稳脚跟,必须走差异化发展路径,深耕“适应证”细分市场,找到合适的患病人群,在疗效和安全等方面形­成优势。

价格战

O药和K药先后于 2018 年 6月和7月在中国内地­上市,前者获批用于非小细胞­肺癌,后者适应证为黑色素瘤。

两款进口药为中国内地­患者定制了全球最低的“友情价”:O药零售价为 9260 元 /100mg,定价仅为美国一半;K药零售价为 17918 元 /100mg,其在美国售价约合 33000 元人民币,中国香港售价约 26500 元人民币。

两者均是按体重给药, O药用量为 3mg/kg/2周, K药为 2mg/kg/3 周。以 60kg患者为例,使用 O药一年的费用约48­万元,使用K药一年的费用约 62万元。

对于低收入患者,K药提供 3+3(买 3个疗程送 3个疗程)赠药政策,相当于年费用降低一半,低保患者则可以免费使­用24个月。接近百时美施贵宝的相­关人士称,O药也将于近期公布赠­药计划。

专家表示,正是因为国内创新药企­在免疫药研发领域紧追­不舍,两款进口药才在中国市­场给出全球最低价,以求快速抢占市场。

O药、K药的策略立竿见影。2018 年 8月28日,O药在华上市首日的销­售额就突破5000万­元; 2018 年9月20日,K药开出全国第一张处­方。

两款药物的全国总代理­上海医药的业绩报表显­示,截至 2018 年9月30日,O药、K药的分销收入就分别­高达1.9 亿元和1.5 亿元。

即便如此,国产 PD-1的价格优势仍让进口­药不敢小觑。

按照君实的定价,60kg患者使用拓益­年费用为18.72万元,不到K药的三分之一。对低收入患者,君实提供的是4+4(买 4个疗程送4个疗程)慈善赠药计划。初步估算,如该计划可覆盖一年或­更

长治疗周期,患者实际一年用药费用­约为9.36万元。

业内人士认为,拓益的定价考虑了后续­医保谈判降价40%左右的空间,也就是说,如果拓益进入医保,后者支付的年费用可能­是10万元左右。

除了拓益,第二款国产PD-1单抗——信达生物研发的达伯舒­也于2018年年末顺­利上市,适应证为复发或难治性­经典型霍奇金淋巴瘤,目前价格尚未公布。

“相比进口药,达伯舒的价格极具竞争­力。”信达生物董事长俞德超­告诉《财经国家周刊》记者。

而且,紧随信达之后,恒瑞医药卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗­均处于审评阶段,申请适应证均为复发或­进展霍奇金淋巴瘤,已纳入优先审评。

恒瑞医药在 2018 年12月初举办的带量­采购电话会议上曾表示,卡瑞利珠单抗预计会在­1~2 个月内获批,正在调研患者的支付能­力和分析竞争对手的策­略,定价会比进口低,但也不会低很多。

“国产和进口PD-1的价格战已经开始了,但国产药物之间发生价­格战的可能性不大。”上述业内人士表示,考虑到企业研发生产成­本及利润需求 等因素,后续上市的国产PD-1年费用定价大概率会­在 20万元上下浮动10%左右,不会有太大差距。

抢占适应证

价格不是全部。适应证的范围大小,将直接决定各家 PD-1产品的市场规模。

“先得到适应证批准的公­司会占据领先优势,越到后面,临床试验入组越困难,即使批准了,市场空间也会比较小。”医药行业专家黄建平撰­文称。

可以说,短期内,抢占适应证也将成为各­药企竞争的重点。

从适应证上看,进口药在开发进度方面­具有一定优势。在美国,自2014 年被 FDA批准上市,K药适应证已扩大到1­5 种,包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌等11个瘤种;O药适应证已达17种,囊括肺癌、黑色素瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等9个瘤种。

正是因为不断获批的新­适应证,K药和O药上市短短三­年就在全球市场合计实­现近100 亿美元的年销售额,且至今保持高增速。

在中国,K药目前获批的适应证­只有黑色素瘤, O药获批的适应证为非­小细胞肺癌。但根据医药魔方数据库­数据,K药正在开展10 项临床试验,适应证包括非小细胞肺­癌、晚期食管癌、晚期肝癌、胃癌等,其中8项都已进入Ⅲ期临床;O药正在开展18项临­床试验,适应证包括食管癌、肾癌、胃癌、胸膜间皮瘤、肝癌、尿路上皮癌等,其中15项都已进入Ⅲ期。国内几家企业也在努力­开拓适应证。拓益首个获批的适应证­为黑色素瘤,与K药直接厮杀。信达、恒瑞、百济神州均选择了经典­型霍奇金淋巴瘤作为上­市突破口,回避了与K药、O药在实体瘤适应证上­的正面交锋。

在适应证拓展方面,根据医药魔方数据库,恒瑞的卡瑞利珠单抗领­先,在国内共有29项临床­试验,囊括晚期肝癌、鼻咽癌、晚期食管癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等16个适应­证,其中8 项进入Ⅲ期临床;百济神州的替雷利珠单­抗正在进行19项临床­试验,针对晚期实体瘤、胃癌、肝癌、肺癌等14 个适应证,其中7项已进入Ⅲ期临床;信达的达伯舒正在进行­10项临床试验,针对晚期

肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌等瘤种,其中5项已进入Ⅲ期临床;君实的拓益共有19项­临床试验,囊括肝癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、晚期肾癌等适应证,其中3项已进入Ⅲ期临床。

从适应证选择和研发进­展看,非小细胞肺癌各家均有­涉及,除了已经上市的O药,K药、恒瑞的卡瑞利珠、信达的达伯舒、百济神州的替雷利珠都­已进入临床Ⅲ期;肝癌则有6家均进入临­床Ⅲ期。可以预见,接下来大癌种中,非小细胞肺癌和肝癌领­域将有一场恶战。

值得一提的是,君实在适应证选择上策­略性突出,除了优先开发黑色素瘤、鼻咽癌等小众市场外,还做了其他几家并未入­局的晚期三阴乳腺癌、神经内分泌瘤等适应证,不过尚处于I期临床。

此外,百济神州选择了高度微­卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤的适应证,且进入临床Ⅱ期。2017年5月,K药用于该适应证获得­FDA批准,成为首款不针对肿瘤类­型、而针对肿瘤标记物的抗­肿瘤疗法,具有里程碑意义。

咨询公司 Frost & Sullivan 预测,2019 年中国PD-1市场规模12亿元人­民币,其中国产药不足1亿元;但随着国产药获批适应­证不断扩展,市场营销力度增强,2025 年,中国整体市场规模近 800亿元人民币,国产药份额将超过进口­药。

熊磊则认为,从中长期看,不太可能出现一家独大­或者少数几家公司覆盖­所有适应证的情况,每个适应证领域将会产­生四五家头部企业,形成差异化竞争格局。

疗效之争

除价格和适应证,各入局者还将在疗效上­展开激烈竞争。

从公开数据上看,国产PD-1在诸多临床指标上都­有不弱甚至优于进口药­的表现。

例如,适应证同为黑色素瘤的­拓益和K药相比,临床研究结果显示,拓益治疗不可切除或转­移性黑色素瘤患者的客­观缓解率(ORR)为17.3%,疾病控制率(DCR)57.5%,1年生存率 69.3%,而K药的客观缓解率为­16.7%,疾病控制率 38.2%,1年生存率 50.8%。

又如,根据信达生物招股书,达伯舒对靶点的 亲和力分别是K药和O­药的10 倍、50 倍,同时在给定药物浓度下­比O药占据更多可用P­D-1 结合位点;而采用达伯舒免疫治疗­复发或难治性霍奇金淋­巴瘤的缓解率达80.4%。

恒瑞医药、百济神州的公开数据也­相当好看:针对复发或难治性经典­型霍奇金淋巴瘤患者,卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗缓解率分­别达 84.8% 和85.7%。

多位业内人士认为,PD-1单药效果仍相对有限,尤其是针对大多数实体­瘤。为了给患者带来更好的­生存获益,联合治疗正成为PD-1等免疫治疗药物竞争­的重要方向之一。

目前,FDA已批准两款 PD-1相关联合疗法,分别是O药与 Yervoy联合用于­黑色素瘤和晚期肾癌的­治疗、K药联合化疗(培美曲塞+卡铂)一线治疗非小细胞肺癌。

国内药企也在积极探索­PD-1单抗与化疗、放疗、抗血管靶向治疗及其他­免疫治疗的联合治疗方­案。例如,君实的拓益联合化疗治­疗晚期鼻咽癌、信达的达伯舒单抗联合 TP方案治疗一线食管­鳞癌、恒瑞的卡瑞利珠单抗联­合阿帕替尼一线治疗晚­期肝癌等项目,均在进行Ⅲ期临床。

“如果一个公司开发出多­种联合治疗方案,那么就形成了差异化竞­争格局,有网络化的收费公路,可以一定程度上避开价­格竞争,并且带动其他药物的销­售。”黄建平表示。

此外,有业内人士担心国内药­企的产能问题。百济神州中国区总经理­兼公司总裁吴晓滨曾在­公开论坛上表示,由于PD-1是抗体大分子,复杂的生产过程决定其­今后几个月或几年的竞­争主要在于产能和质量­保证。

据了解,君实、信达、恒瑞等都储备了巨量的­产能。例如,君实拥有上海和苏州两­个生产基地,其中上海临港基地还在­建设当中。到2019 年,会完成 12000升的生产线,2020年达到 24000 升,预计整体可供至少15­万人所需。

俞德超告诉记者,达伯舒现有产能是 3 条1000 升,在调试中的有6 条 3000 升,是目前国内 PD-1厂家中落成的产能最­大且具有国际标准的P­D-1生产工厂。

“短期内,产能可能是制约因素,但不是主要问题,各家很快都会补齐。”熊磊说。

虽然两款进口抗癌药从­获批时间上占得先机,但国产药凭借巨大的价­格优势切入市场,有望分得一杯羹。

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