2018诺贝尔化学奖—可控的进化力量

李 剑 科学松鼠会会员

China Policy Review - - 目次 - □李剑

喜欢跨界的化学奖

诺贝尔化学奖常被调侃为“理科综合奖”,因为获奖领域跨度较大,物理、生物等学科研究常常“中奖”。2018 年 10 月 3日,瑞典皇家科学院宣布,将本年度诺贝尔化学奖授予弗朗西斯·阿诺德(Frances Arnold), 乔治·史密 斯(George Smith)和格雷格·保罗·温特(gregory Paul Winter)三位科学家,以表彰他们在酶的定向进化,以及多肽与抗体的噬菌体展示技术领域的贡献。

酶被所有生物体用来制造自身的化学物质,因此,如果你能利用酶来达到自己的目的,那么,这通常比使用重金属或有毒物质来制造化学品要更加环保。

酶是蛋白质的一种,2018年获奖的研究成果主要涉及对蛋白质演化的控制,获奖者利用了遗传变异和选择,开发出人类所需要的蛋白质。现在,他们开发的方法正在国际上得到应用,例如促进了更环保的化学工业的发展,生产新的材料、制造可再生生物燃料、缓解人类的 病情并拯救生命。

从 1901 年到 2018 年,诺贝尔化学奖共颁发过110 次。此前,女性共获得诺贝尔化学奖 4 次。今年,来自加州理工学院的化学工程师弗朗西丝·阿诺德成为第5 位获得诺贝尔化学奖的女科学家,她也是美国第一个获得诺贝尔化学奖的女性。然而,命运并没有特别眷顾这个出类拔萃的女科学家。她在 2005年患上乳腺癌,还曾两度丧夫、中年丧子。但坚强如她,始终昂首前行。此次,她获得了900 万瑞典克朗(100万美元)奖金的一半,另外一半奖金由密苏里大学的乔治·史密斯和英国剑桥MRC分子生物学实验室的格雷格·温特分享。

今年获得化学奖的成果之间看起来没有关联,其实却有一个共同的特点:科学家们均利用了生物上

亿年一直利用的一种策略——进化。可以说,今年的诺贝尔化学奖奖励的是一场基于进化的革命。获奖者在试管中应用了达尔文的原理,并利用这种方法开发出造福人类的新型化学品。

实验室中的进化

地球生命的第一颗种子出现在大约 40亿年前,到现在,地球上几乎每个缝隙都充满了不同的生物,无论是温泉、深海还是干燥的沙漠,这一切都是因为进化使然。正是因为进化,这个星球的生命才会变得如此美丽动人。

生命是如何进化的呢?简单来说,就是利用基因的突变或者重组,比如对一个基因的碱基进行改变(突变)或者将不同基因重新组合(重组),这样就可以产生多样化的蛋白质,而这些不断变化的基因通过自然的筛选过程就可以产生多样化的生命,让生命变得丰富多彩。

但是生命经过了 40 亿年的进化,才发展到现在这么多样化的生命星球。所以,自然进化的过程是极其缓慢的。而且,很多情况下,自然产生的蛋白质并不能满足人们的需求。有时,人们需要一种更加高效的酶来更快、更多、以更好的质量来产生所需要的物质,比如糖、生物燃料等。自然界的进化是无序的,但是科学家知道他们需要一种酶的哪些化学性质,阿诺德就利用大自然的进化策略加速了自然选择以实现这些目标。

这种定向进化,让人们可以在实验室中对蛋白质进行进化。相比自然的进化过程,这种策略甚至 可以将进化的速度提升几百万倍。那么,定向进化的主要策略是什么呢?

首先,对蛋白质的基因序列进行随机突变(利用一些保真度很差的 DNA聚合酶),产生一个突变库。其次,产生的基因被导入大肠杆菌(复制速度快)中,这样大肠杆菌就可以按照这些突变的基因序列表达突变的酶。再次,通过相应的策略(荧光筛选、催化实验等)筛选出符合科学家们要求的酶,比如催化更快、活性更高的酶。

这种进化的过程是可以循环进行的,也许一轮进化无法得到我们想要的酶,那我们就可以每次选出相对最好的酶进行下一轮的进化。通过不断的进化过程,一般情况下,我们总可以筛选出更加符合我们要求的酶。

1993 年,阿诺德进行了酶的第一次定向进化,这个酶的主要作用是催化一些化学反应。 从那时起,她就重新定义开发新催化剂(酶)的方法。利用这种方法,研究人员生产出的酶能催化在自然界中并不 存在的反应,其用途包括更环保的化学物质制造,如药品和生产可再生燃料。这是生产无毒金属或有机溶剂的工业化学物质和新药物的全新过程。

进化策略的广泛应用

阿诺德创建的这套进化的策略已经被全世界生物学实验室广泛应用,后来很多科学家也对这种进化策略不断进行优化,现在的实验室进化可以更快速度、更高通量、更优效果筛选出符合要求的酶类。一次实验就可以筛选成百上千万的酶突变体。

酶定向进化技术被广泛应用于酶的高效改造,让人类可以按照自己的意愿和需要改造酶,甚至设计出全新的酶。在我个人的研究中也不断利用类似的进化策略,对一些蛋白质进行进化,结果往往很神奇,仅仅几个突变就能产生我们需要的蛋白质。这一方面说明了此种实验室进化策略的高效性,同时也说明了生命的“灵活性”。通过对生命进行实验室进化,我们可以以更快的速度促动进化过程,去探索自然无法涉及的生命领域,为人类开拓更大的进化空间。

而另一位获奖者乔治·史密斯的主要贡献则是开发了一种叫做“噬菌体展示”的技术。噬菌体是侵袭细菌的病毒。抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白,在医疗实践中应用甚为广泛。抗体的噬菌体展示技术是指将抗体的基因插入到噬菌体中,导致噬菌体的表面能够“展示”抗体,就像用鱼钩钓鱼一样,这种技术能用噬菌体把

酶定向进化技术被广泛应用于酶的高效改造,让人类可以按照自己的意愿和需要改造酶,甚至设计出全新的酶

有用的抗体钓出来。通过这种方式,一方面能建立抗体库,另一方面能够在抗体库中筛选适合治疗疾病的抗体。这项技术中的噬菌体,是一种可以侵染细菌的病毒,被用来对蛋白质进行进化。那么,噬菌体展示技术是如何对蛋白质进行进化的呢?

史密斯将编码蛋白质的基因导入噬菌体的基因组中,这样一来,噬菌体就可以在其病毒的外壳表面插入这种蛋白质。这种展示在噬菌体表面的蛋白质的用途很多。比如说用于探究蛋白质与蛋白质之间的相互关系,更重要的是进行蛋白质的进化。研究人员可以将各种各样突变的蛋白质(基因突变而来)展示在噬菌体表面,建立一个突变文库,而这种突变文库可以用于开发更好的抗体药物。而这也就涉及到第三位诺贝尔化学奖得主格雷格·保罗·温特的重要贡献。

温特利用噬菌体展示技术生产了各种对人类疾病非常重要的新 药。第一种基于这种方法的阿达木单抗(Adalimumab)于 2002 年获得批准,用于治疗类风湿性关节炎、牛皮癣和炎症性肠病。现在,噬菌体展示技术已经被用来产生各种抗体,比如中和毒素的抗体、治疗自身免疫性疾病或者治愈癌症。可以说,在制药领域中,蛋白质类的生物制剂已经成为了当前药品的一个主要来源。在世界上销量前几位的药品中,蛋白质抗体类药物占据了相当大的部分。

今年的诺贝尔化学奖得主利用 化学加速自然生物分子的进化,发明了活体生物体的关键机制。阿诺德开发了实验室进化的技术,将进化的速度提升了几百万倍,让我们可以更快获得符合要求的蛋白质突变体。而史密斯的噬菌体展示技术则将实验室进化技术从细菌转移到了噬菌体中,可以更加高效地对突变体进行筛选,也为温特的工作提供了技术基础。温特将进化与噬菌体展示技术结合起来,用于筛选治愈疾病的抗体蛋白,造福了全人类。这些突破使得以快于自然界上千倍的速度改良药物、燃料和其他产品成为可能。这是利用化学的真正的定向进化。

进化是伟大的!因为自然选择了进化,让整个地球变成了一颗闪耀的生命星球。人类也一直在向自然学习,今年的诺贝尔化学奖就是一个例子。

向自然、生命与人类致敬!

通过对生命进行实验室进化,我们可以以更快的速度促动进化过程,去探索自然无法涉及的生命领域

弗朗西斯·阿诺德(Frances Arnold) 乔治·史密斯(George Smith) 格雷格·保罗·温特(Gregory Paul Winter)

史密斯将编码蛋白质的基因导入噬菌体的基因组中,噬菌体就可以在其病毒的外壳表面插入这种蛋白质。

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