正交试验法优选柔肝宝颗粒一步制粒工艺研究

2018-06-15 -

郭小红，冷静，李杰，徐冲，冉强，黄祎

重庆市中医院，重庆 400021

摘要：目的优选柔肝宝颗粒一步制粒的工艺条件。方法采用 L9（34）正交试验法，以颗粒成型率和流动性为指标，考察影响柔肝宝颗粒一步制粒过程中的各因素。结果喷雾速度对一步制粒工艺影响最大，其次是雾化压力和物料温度，进风温度影响最小，最终确定最佳成型工艺参数为相对密度1.15（60 ℃）、喷雾速度 55 mL/min、雾化压力 0.25 MPa、进风温度 75 ℃、物料温度55 ℃，临界相对湿度为63%。结论优选的一步制粒技术提高了制剂水平及产品质量，可用于柔肝宝颗粒工业化生产。关键词：柔肝宝颗粒；成型工艺；正交试验；一步制粒

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.023

中图分类号：R283.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2018)06-0095-04

Optimization of One-step Pelletization Technology of Rouganbao Granules with Orthogonal Test Methodology

GUO Xiao-hong, LENG Jing, LI Jie, XU Chong, RAN Qiang, HUANG Yi

Chongqing Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine, Chongqing 400021, China

Abstract: Objective To optimize the process conditions of one-step pelletization of Rouganbao Granules. Methods The factors influencing the pelletization of Rouganbao Granules were investigated by L9(34) orthogonal test, with the indexes of forming rate and fluidity. Results The spraying speed had the greatest effect on one-step pelletization, followed by atomization pressure and material temperature, and wind temperature had the smallest effect. At last, the best process parameters were relative density 1.15 (60 ℃), spray speed 55 mL/min, atomization pressure 0.25 MPa, wind temperature 75 ℃, material temperature 55 ℃, and critical relative humidity was 63%. Conclusion One-step pelletization technology can improve the preparation level and product quality, which can be used for the industrial production of Rouganbao Granules.

Keywords: Rouganbao Granules; forming process; orthogonal test; one-step pelletization

柔肝宝颗粒由西洋参、黄芪、当归、丹参、黄芩、柴胡、郁金、桃仁、白芍、茯苓、白术、防风、蒺藜、鳖甲、土鳖虫、淫羊藿、佛手、知母共 18 味中药组成，系重庆市中医院肝病科主任刘华宝主任中医师的临床经验方，有益气健脾、活血化瘀、软坚散结功效，临床使用 10 余年，对气虚血瘀型肝硬化及肝纤维化具有显著疗效[1-2]。原临床应用形式为汤剂，基于运输、贮存、携带等因素的考虑而改为颗粒制剂。颗粒剂制法有传统湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒。柔肝宝颗粒原制粒工艺为湿法制粒：西洋参粉碎成细粉，黄芩等 17 味药水煎煮提取、浓缩得稠膏，加入西洋参粉末及适量糊精混合均匀，干燥，粉碎，喷入适量一定浓度的乙醇，制粒。原制备工艺存在辅料用量大、工序繁琐、加热时间长、干燥不均匀、颗粒易吸潮等

缺点[3]。一步制粒又称喷雾制粒，将混合、制粒、干燥等多个环节在一台设备一次完成，可减少辅料用量，缩

短制粒时间，提升颗粒质量[4]。一步制粒可有效避免湿法制粒的缺点，且全程自动化控制，提高了生产效率，符合 GMP 要求。一步制粒的工艺参数受中药复方药味及性质的影响而有所不同，由于一步制粒机的

全自动化，各设备参数对成型效果十分重要[5]。本研究以颗粒的成型性和流动性为考察指标，采用正交试验设计法，对一步制粒的各影响因素进行优化，并确定最佳制备工艺。

1 仪器与试药

PGL-10C 型喷雾干燥制粒机（宏南科技公司）， JJ600型电子天平（常熟市双杰测试仪器厂），标准药

典筛（绍兴市不锈钢筛厂）。

柔肝宝颗粒流浸膏：按柔肝宝颗粒水提取制备工艺对处方药材进行提取、浓缩至相对密度为 1.2

（60 ℃），过 200目筛，即得。西洋参细粉：西洋参粉碎，过5号筛，即得。糊精（天津市科密欧化学试

剂有限公司，200 目）。

2 方法与结果

2.1 单因素考察

依据文献报道[6]及预试验，影响一步制粒的主要因素有流浸膏相对密度、进风温度、风机频率、物料温度、喷雾速度、雾化压力等。不同工艺参数对颗粒的成型性和含水量影响较大，故在单因素考察中以成型率、含水量为考察指标。

2.1.1 流浸膏相对密度

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。将流浸膏相对密度分别调成

1.10、1.15、1.20（60 ℃），调节进风温度、物料温度、雾化压力、喷雾速度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，结果见表1。可见，流浸膏相对密度为 1.15

（60 ℃）所得颗粒质量较高。

2.1.2喷雾速度

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为 1.15

（60 ℃），调节喷雾速度分别为 40、55、70、85 mL/min，调节进风温度、物料温度、喷雾压力、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表2。可见，喷雾速度为85 mL/min 时物料湿度较大，易板结，故应将喷雾速度控制在40～70 mL/min 范围内。

2.1.3雾化压力

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为 1.15

（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，分别调节喷雾压力为 0.1、0.2、0.3 MPa，调节进风温度、物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表3。可见，雾化压力在 0.2～0.3 MPa之间均合适。

2.1.4进风温度

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为 1.15

（60 ℃），调节喷雾速度为55 mL/min，调节喷雾压力为 0.25 MPa，调节进风温度为 70、80、90 ℃，调节物料温度、风机频率等，使物料呈沸腾状态，观察制粒情况，结果见表4。可见，进风温度为 70～90 ℃较为合适，且进风温度随物料实际温度变化。

2.1.5物料温度

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。调节流浸膏相对密度为 1.15

（60 ℃）、喷雾速度 55 mL/min、喷雾压力 0.25 MPa、进风温度 80 ℃，调节物料温度为 40、50、60、70 ℃，调节风机频率使物料呈沸腾状态制粒，观察制粒情况，结果见表 5。可见，物料温度控制在 50～60 ℃较为合适。

2.2正交试验

2.2.1试验设计一步制粒集混合、制粒、干燥为一体，可通过延

长干燥时间以控制含水量[7]。试验发现干燥30 min 后含水量基本无变化，故将干燥时间设为30 min。休止角反映了颗粒流动性和均一性。故在正交试验设计中

以成型率和休止角为考察指标[8]。在单因素考察结果

基础上，确定流浸膏相对密度为1.15（60 ℃），影响柔肝宝颗粒成型性的主要因素为喷雾速度（A）、雾化压力（B）、进风温度（C）、物料温度（D）4个因素，采用正交试验设计L9（34）优化成型工艺条件，因素水平见表6。

2.2.2正交试验及结果分析

按 50 倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取 50 倍处方量流浸膏（相对密度 1.15，60 ℃），按正交试验设计参数进行制粒，以颗粒成型性和流动性为考察指标，对成型率和休止角进行测定，进行归一化和综合评分（权重系数各为

0.5），正交试验结果见表7，方差分析见表8。

影响不明显（P＞0.05）。结合直观分析，确定最佳成型工艺参数为 A2B2C1D2，即喷雾速度为 55 mL/min，雾化压力为 0.25 MPa，进风温度为 75 ℃，物料温度为 55 ℃。

2.3 工艺验证

按 500倍处方量称取糊精和西洋参粉末，置于一步制粒机底部，混匀。取500倍处方量流浸膏（相对密度为 1.15，60 ℃），根据正交试验优选的成型条件

2B2C1D2，进行 3批产品验证试验。3批试验所得颗粒的平均成型率为 97.25%（RSD＝2.13%），平均休止角为 27.45°（RSD＝1.78%）。制得颗粒符合 2015年版《中华人民共和国药典》四部0104“颗粒剂”的要求，表明该工艺可靠、稳定、重复性好。

3 临界相对湿度的测定一步制粒能减少中药复方颗粒辅料用量，本试验所用辅料糊精与干浸膏比例为1∶1，由于辅料的减少可能造成颗粒吸湿性较强，以及分装环境湿度对颗粒影响较大，有必要测定颗粒临界相对湿度。配制乙酸钾、氯化镁、碳酸钾、溴化钠、氯化钠、氯化钾、硝酸钾过饱和溶液，分别置于玻璃干燥器中，室温放置

8 h，构成不同相对湿度的环境[9]。将颗粒干燥至恒重，准确称取2 g，共 6份，分别置于已恒重的称量瓶中，摊开厚度约 2 mm，各置于不同相对湿度的 6种饱和溶液的干燥器内，室温保持7 d后取出，称定

量，计算吸湿率，结果见表 9。以相对湿度为横坐标，平均吸湿率为纵坐标，绘制曲线，作曲线两端切线，切线交点对应的横坐标值即为临界相对湿度，结果见图1。

由图1可知，柔肝宝颗粒的临界相对湿度为63%，即制粒、分装及贮存时，环境湿度必须控制在63%以下，以减少水分对药物性质及稳定性的影响。3 讨论一步制粒颗粒的形成有2种方式——团聚式和喷涂式。在制粒初期，颗粒主要以团聚式长大，辅料与喷入的流浸膏在其黏合力作用下聚集，同时激发物料本身的黏性，湿润颗粒间通过架桥作用相互聚集；当颗粒基本形成后，喷入的流浸膏直接喷涂到颗粒表

面，颗粒的流动性逐渐得到改善[10]。文谨等[11]对湿法制粒和一步制粒工艺进行了对比研究，发现一步制粒制出的颗粒粒度均匀、流动性好、溶出度好，有效成分含量高，但由于颗粒表面积较大，吸湿性稍差，故可从包装上注意防潮，而湿法制粒无论效率还是颗粒质量均无法与一步制粒相比。一步制粒全程自动化，对各设备参数要求准确，由于不同中药复方的药味及性质的特殊性，流浸膏性质及黏度不同，影响一步制粒的主要因素也不同，因此需对不同影响因素进行考察，以筛选最佳工艺参数。

目前中药颗粒剂成型工艺的筛选及工艺参数优

化多采用正交试验[12]。本试验过程中发现，喷雾速度和物料温度存在交互作用，这可能与浸膏中含有大量

糖类成分有关[13]。物料温度过低时，因水分无法较好挥发，导致流浸膏和辅料在混合过程中结块，甚至塌床；物料温度过高时，若局部温度高于物料的熔点，也会出现板结和塌床现象，同时辅料不能与流浸膏较好地混合，细粉较多。

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