以 PTEN为靶点的中药防治原发性肝癌研究进展

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

刘小美,方肇勤,潘志强上海中医药大学基础医学院,上海 201203摘要:抑癌基因张力蛋白同源10号染色体缺失的磷酸酶基因(PTEN)是原发性肝癌及其他肿瘤发生和发展过程中的重要负性调控分子。中医药在原发性肝癌防治方面具有独特优势,本文综述近10 年以 PTEN 为靶点的中药防治原发性肝癌研究进展,为深入研究及临床应用提供参考。

关键词:张力蛋白同源10号染色体缺失的磷酸酶基因;中药;原发性肝癌;综述

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.033

中图分类号:R273.57 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2018)06-0129-04

Research Progress in PTEN as Target Spot in TCM for Prevention and Treatment of Primary Liver Cancer

LIU Xiao-mei, FANG Zhao-qin, PAN Zhi-qiang

Basic Medical School, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China Abstract: Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN) is an important negative regulatory molecule in the development and progression of primary liver cancer and other cancers. TCM has unique advantages in the prevention and treatment of primary liver cancer. This article reviewed the research progress in PTEN as target spot in TCM for prevention and treatment of primary liver cancer in the past 10 years, and provided references for further research and clinical application.

Keywords: phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten; TCM; primary liver cancer; review

原发性肝癌(简称“肝癌”)是我国最常见的恶性肿瘤之一,因其发病隐匿,确诊时往往已是中晚期,病情发展迅速,治疗困难,易复发和预后差等,高居癌症死亡率第2 位[1],严重危害人类生命健康。中医学在肝癌不同阶段,针对不同个体实行辨证论治,在改善患者临床症状、减轻放化疗毒副作用、提高生活质量等方面显示出明显优势。同时,大量研究表明,抑癌基因张力蛋白同源 10 号染色体缺失的磷酸酶基因( phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)是包含肝癌在内的大多实体瘤发生和发展中的重要负性调控分子。兹就近 10 年中药防治肝癌中以PTEN为靶点的研究进行综述,为相关研究提供借鉴。

1 PTEN与肝癌

PTEN 是继 p53等之后发现的与肿瘤发生密切相关的又一抑癌基因,研究表明,PTEN表达缺失或低表达的肿瘤细胞生长迅速,同时其转移、血管生成基金项目:国家自然科学基金(81503481) 等生物学行为的发生也升高[2]。作为最常见的恶性肿瘤之一,肝癌的发生与发展与 PTEN 关系非常密切, Horie Y 等[3]观察敲除 PTEN基因的小鼠,发现其肝脏 PTEN 功能缺失以致肿瘤的发生;郭双平等[4]发现稳定表达野生型 PTEN 蛋白的肝癌细胞株的生长明显受到抑制,而转染突变型 PTEN 基因的细胞并无此现象。故上调 PTEN 是抗肝癌的重要环节,充分研究上调PTEN的药物将为肝癌临床治疗提供广阔的前景。

2 以 PTEN为靶点抗肝癌的中药研究2.1 中药复方上调 PTEN 发挥防治肝癌作用的中药复方多基于肝癌本虚标实的病机,以扶正驱邪为治疗原则,扶正多以健脾为主,驱邪多以活血、化瘀、解毒为主。实验对象涉及大鼠、小鼠和肝癌细胞系。在上调 PTEN 的同时,还应关注与其功能相关的蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB/AKT)、黏着斑激酶(focal adhesion kinase , FAK )、细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)等相关

分子及下游细胞凋亡相关分子(caspase-9)的变化。详见表1。

2.2 中药单味药提取物

上调 PTEN 发挥防治肝癌作用的中药单味药提取物亦多基于肝癌本虚标实的病机,其中覆盆子、石莲花重在补益肝肾,花蕊石、全蝎、蜈蚣意在活血化瘀加消肿止痛,皂荚、猪牙皂具化痰散结之功。 2.3中药单体

上调PTEN发挥防治肝癌作用的中药单体亦多来源于扶正驱邪的中药。扶正药如补肝肾的女贞子,调理肝胃的木蝴蝶、高良姜等;驱邪如活血化瘀加消肿止痛的虎杖、莪术、冬凌草等,解毒药如虎杖、红旱莲、冬凌草等,化痰药如昆布、泽漆、枇杷等。实验对象仍以大鼠肝癌模型及常规人肝癌细胞株为主。在上调 PTEN的同时,除关注了以上复方及单味药提取物研究所涉及的分子外,另有学者关注了自噬相关分子(Beclin 1、LC3II、LC3I 等)[23]。详见表 3。 实验对象除选择了大鼠肝癌模型及常规的人肝癌细胞株外,部分文献还选择了特异性不表达 PTEN

[17]

的 Mahlavu 细胞株 。这些中药提取物作用于PTEN- PI3K-AKT 及其上游(miR-21、miR-181b、

miR-183 等)或下游(N-ras、C-myc、caspase-3/9、

Bcl2、Bcl-xl 等)的分子,以发挥抗肝癌的作用。详见表2。 2.4中药联合其他方法

中西医结合为目前国内治疗肝癌的主要模式,而两者结合上调PTEN以防治肝癌的基础研究并不多。其中选择的中药多为单体,西药多为临床常用的抗肿瘤药。其中,采用组织工程学方法,研究骨髓间充质干细胞与中药合成单体联合对肝癌细胞的抑制作用,为研究中药联合其他方法防治肝癌提出了新的思路。而采用的实验对象也与以上复方相关研究相似。在对PTEN 等相关分子的作用上,常优于中药单体或其他疗法的单独应用,即有增效的作用。详见表4。

3 小结

目前,以 PTEN为靶点的中医药抗肝癌相关研究中存在一些问题,值得研究者思考。

关于中药:开展复方及单味药提取物的研究较少,而关于中药单体的研究较多。上述研究采用的单体虽多来源于具有活血化瘀、化痰、散结等作用的单味中药,但成分单一,无法体现基于中医君臣佐使配伍用药的特色,因此在中医药现代化、国际化趋势下,有关复方的研究也不能忽视。同时,中药联合其他方法常可达到增效减毒,为肿瘤治疗的常用模式,若能进一步从 PTEN及相关分子进行研究,有望提高肿瘤的治疗效果。

关于实验对象:以上采用的实验对象有大鼠、小鼠和肝癌细胞系,大多实验采用单一的实验对象(大/小鼠)、造模方式及肝癌细胞细胞系,未在不同造模动物或多种肝癌细胞系中进行药效的重复实验,因此其实验结果的重复性有待商榷。另外,以上实验研究仅停留在细胞和啮齿类动物,均未进展到临床前期实验,因此,相关新药开发尚需进一步研究。

关于 PTEN及其相关分子:作为抑癌基因,PTEN 参与调控的通路或与其交互作用的通路非常多,网络复杂,仅单个或多个分子式的研究模式无法全面阐述中医药上调PTEN后对肿瘤甚至机体其他不同组织的作用效应。因此,今后该领域研究应更重视基因组学、蛋白组学等组学方法的应用,以更全面地揭示药物的作用机制。

参考文献:

[1] 吴孟超.原发性肝癌在中国的治疗和研究现状[J].成都医学院学报,

2012,7(2):161-162.

[2] 赵欣楠,于兆进,魏敏杰.PTEN 与肿瘤研究进展[J].现代肿瘤医学,

2012,20(7):1507-1510.

[3] HORIE Y, SUZUKI A, KATAOKA E, et al. Hepatocyte-specific Pten deficiency results in steatohepatitis and hepatocellular carcinomas[J]. J Clin Invest,2004,113(12):1774-1783.

[4] 郭双平,王文亮,王文勇,等.抑癌基因 PTEN 对肝癌细胞增殖的抑制及

作用机制[J].中华肿瘤杂志,2005,27(10):591-594.

[5] 宋威江.清肝化瘀颗粒对二乙基亚硝胺致大鼠原发性肝癌抑制作用及

机制研究[D].北京:北京中医药大学,2016.

[6] 季幸姝,周小军,侯丽颖,等.膈下逐瘀汤对肝癌防治的机理研究[J].

现代医药卫生,2008,24(12):1742-1744.

[7] 朱璞.健脾疏肝活血方对H22肝癌小鼠PTEN 基因表达的影响[D].杭州:

浙江中医药大学,2010.

[8] 施国娟,张红.芪薏益肝煎对小鼠 H22 移植瘤 PTEN 表达的影响[J].山

东中医杂志,2010,29(3):189-191.

[9] 施国娟.芪薏益肝煎对小鼠荷 H22 移植性肝癌细胞 PTEN、PCNA 和 Fas

表达的实验影响[D].大连:大连医科大学,2010.

[10] 孙保国,周厚明,邓宜材,等.健脾解毒复方中药对裸鼠肝癌模型

PTEN/ERK1 的影响[J].中国中药杂志,2009,34(9):1144-1148.

[11] 卢丽莎,李玉龙,孙保国,等.健脾解毒中药延长肝癌裸鼠带瘤生存时间及对 PTEN/FAK 的影响[J].现代中西医结合杂志,2012,21(36):40124015.

[12] 孙保国,陈泽雄,周厚明,等.解毒法与健脾法对裸鼠人肝癌模型的持

续抗癌作用探讨[J].中华中医药学刊,2010,28(8):1666-1670.

[13] YIN L R, CHEN Z X, ZHANG S J, et al. Expression of phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten in liver of athymic mice with hepatocellular carcinoma and the effect of Fuzheng Jiedu Decoction[J]. World J Gastroenterol,2008,14(1):108-113.

[14] 刘小美,潘志强,方肇勤,等.黄连-大黄-肉桂复方对肝癌细胞增殖及

PTEN-PI3K-AKT/SGK1 信号通路的影响[J].上海中医药大学学报,2016,

30(1):50-54.

[15] 赵冬耕,孙佳,王明艳,等.抗癌扶正方对人肝癌细胞 SMMC-7721

PI3K/AKT 信号通路的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(11):136139.

[16] 李常青,王小龙,康水胜,等.叶下珠复方Ⅱ号对肝癌Huh7细胞白细胞

介素-6 信号通路与微小 RNA let-7a 网络的调控作用[J].广州中医药大

学学报,2012,29(6):683-690.

[17] HSU W H, CHANG C C, HUANG K W, et al. Evaluation of the medicinal herb Graptopetalum paraguayense as a treatment for liver cancer[J]. PLoS One,2015,10(4):e0121298.

[18] 蔡岳.基于化痰法探讨皂荚提取物对肝癌大鼠 microRNA 表达的影

响[D].武汉:湖北中医药大学,2015.

[19] HARA S, MORITA R, OGAWA T, et al. Tumor suppression effects of bilberry extracts and enzymatically modified isoquercitrin in early preneoplastic liver cell lesions induced by piperonyl butoxide promotion in a two-stage rat hepatocarcinogenesis model[J]. Exp Toxicol Pathol,2014,66(5/6):225-234.

[20] 孙婧.归肝经虫类中药对人肝癌 HepG2 细胞增殖抑制作用及机制探

讨[D].长沙:湖南中医药大学,2010.

[21] 汪红卫.PI3K/AKT 相关信号通路在猪牙皂提取物抑制人肝癌细胞

SMMC-7721 中的表达[D].武汉:湖北中医药大学,2014.

[22] 李天娇,包永睿,王帅,等.基于 PTEN/PI3K/AKT 信号通路花蕊石抗肝

癌细胞增殖作用机制研究[J].时珍国医国药,2017,28(1):63-67.

[23] 廖政邦,李明,谢松强.褐藻素诱导肝癌 HepG2 细胞凋亡和自噬的机

制[J].中国实验方剂学杂志,2014,20(15):181-184.

[24] 孙海榕,王璐瑜,王忠鑫.白藜芦醇苷通过抑制microRNA-21 表达抑制

肝癌细胞增殖和迁移[J].中国生物化学与分子生物学报,2015,31(11):

1220-1226.

[25] 彭伟,张继红,梁力建.三磷酸肌醇和 PTEN 基因表达在槲皮素抑制裸

鼠肝癌增长中的作用[J].中国现代医生,2012,50(21):8-10.

[26] 罗祎敏,曹建国,张凯华.5,7-二甲氧基白杨素对HepG2细胞凋亡相关

蛋白表达和活性的影响[J].长治医学院学报,2015,29(6):401-404.

[27] 李伯利,朱敏,王晨,等.冬凌草甲素上调人肝癌HepG2 细胞 PTEN 基因

表达与诱导凋亡作用[J].医药导报,2008,27(9):1038-1040.

[28] 伍尤华,艾小红,戴文香,等.芹菜素通过上调PTEN蛋白表达诱导人肝

癌细胞凋亡[J].中国现代医学杂志,2009,19(12):1793-1796.

[29] 周力.熊果酸诱导人肝癌细胞株HepG2凋亡的分子机制研究[J].中国

现代医学杂志,2015,25(5):24-28.

[30] ZHANG C, JIA X, BAO J, et al. Polyphyllin VII induces apoptosis in HepG2 cells through ROS-mediated mitochondrial dysfunction and MAPK pathways[J/OL]. BMC Complement Altern Med,2016,16:58.

[31] 刘影,梅晰凡,王晶,等.高良姜素对人肝癌 SMMC-7721 细胞 PI3K/AKT

信号通路的影响[J].中药药理与临床,2014,30(1):40-42.

[32] 张博.姜黄素、莪术醇对人肝癌细胞 SMMC-7721PI3K/AKT 信号通路的

影响[D].南京:南京中医药大学,2013.

[33] 孙佳.槲皮素、没食子酸对 SMMC-7721 肝癌细胞 PI3K/AKT 信号通路

影响的探讨[D].南京:南京中医药大学,2012.

[34] 孙佳,赵冬耕,王明艳,等.槲皮素对 SMMC-7721 肝癌细胞 PI3K/AKT 信

号通路影响的探讨[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(18):223-226.

[35] 金白洁.苦参素联合全反式维甲酸干预大鼠肝癌变进程中 Cyclin D1和 PTEN 表达的动态变化[D].新乡:河南师范大学,2013.

[36] 隋文文,张维东,武利存,等.蝎毒多肽促进 5-氟尿嘧啶抑制 H22 肝癌

血管生成的作用机制研究[J].中草药,2014,45(3):392-397.

[37] 赵向阳,石永强,缪林,等.重组东亚钳蝎镇痛抗肿瘤肽协同 5-氟尿嘧啶对小鼠 H22 肝癌的抑制作用[J].南京医科大学学报:自然科学版,

2017,37(1):44-47.

[38] 李玲玲.人参皂苷 Rg3、索拉非尼、奥沙利铂不同联合方式对肝癌细

胞周期调控影响的实验研究[D].南京:南京中医药大学,2014.

[39] 金萌.姜黄素联合 5-氟尿嘧啶对 HepG2 细胞 PI3K/AKT 信号通路及相

关调控分子的影响[D].石家庄:河北医科大学,2013.

[40] 武博荣.姜黄素联合表柔比星对 HepG2 细胞中 PI3K/AKT 信号通路和

FOXP3 及 TIPE2 的影响[D].石家庄:河北医科大学,2013.

[41] 李京云,焦婷.多西紫杉醇与骨髓间充质干细胞联合干预对人肝癌细胞株 SMMC-7721 的影响[J].中国组织工程研究,2016,20(24):3555-3561.

(收稿日期:2017-05-12)

(修回日期:2017-05-31;编辑:向宇雁)

Newspapers in Chinese (Simplified)

Newspapers from China

© PressReader. All rights reserved.