以 PTEN为靶点的中药防治原发性肝癌研究进展

刘小美，方肇勤，潘志强上海中医药大学基础医学院，上海 201203摘要：抑癌基因张力蛋白同源10号染色体缺失的磷酸酶基因（PTEN）是原发性肝癌及其他肿瘤发生和发展过程中的重要负性调控分子。中医药在原发性肝癌防治方面具有独特优势，本文综述近10 年以 PTEN 为靶点的中药防治原发性肝癌研究进展，为深入研究及临床应用提供参考。

关键词：张力蛋白同源10号染色体缺失的磷酸酶基因；中药；原发性肝癌；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.033

中图分类号：R273.57 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2018)06-0129-04

Research Progress in PTEN as Target Spot in TCM for Prevention and Treatment of Primary Liver Cancer

LIU Xiao-mei, FANG Zhao-qin, PAN Zhi-qiang

Basic Medical School, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China Abstract: Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten (PTEN) is an important negative regulatory molecule in the development and progression of primary liver cancer and other cancers. TCM has unique advantages in the prevention and treatment of primary liver cancer. This article reviewed the research progress in PTEN as target spot in TCM for prevention and treatment of primary liver cancer in the past 10 years, and provided references for further research and clinical application.

Keywords: phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten; TCM; primary liver cancer; review

原发性肝癌（简称“肝癌”）是我国最常见的恶性肿瘤之一，因其发病隐匿，确诊时往往已是中晚期，病情发展迅速，治疗困难，易复发和预后差等，高居癌症死亡率第2 位[1]，严重危害人类生命健康。中医学在肝癌不同阶段，针对不同个体实行辨证论治，在改善患者临床症状、减轻放化疗毒副作用、提高生活质量等方面显示出明显优势。同时，大量研究表明，抑癌基因张力蛋白同源 10 号染色体缺失的磷酸酶基因（ phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）是包含肝癌在内的大多实体瘤发生和发展中的重要负性调控分子。兹就近 10 年中药防治肝癌中以PTEN为靶点的研究进行综述，为相关研究提供借鉴。

1 PTEN与肝癌

PTEN 是继 p53等之后发现的与肿瘤发生密切相关的又一抑癌基因，研究表明，PTEN表达缺失或低表达的肿瘤细胞生长迅速，同时其转移、血管生成基金项目：国家自然科学基金（81503481） 等生物学行为的发生也升高[2]。作为最常见的恶性肿瘤之一，肝癌的发生与发展与 PTEN 关系非常密切， Horie Y 等[3]观察敲除 PTEN基因的小鼠，发现其肝脏 PTEN 功能缺失以致肿瘤的发生；郭双平等[4]发现稳定表达野生型 PTEN 蛋白的肝癌细胞株的生长明显受到抑制，而转染突变型 PTEN 基因的细胞并无此现象。故上调 PTEN 是抗肝癌的重要环节，充分研究上调PTEN的药物将为肝癌临床治疗提供广阔的前景。

2 以 PTEN为靶点抗肝癌的中药研究2.1 中药复方上调 PTEN 发挥防治肝癌作用的中药复方多基于肝癌本虚标实的病机，以扶正驱邪为治疗原则，扶正多以健脾为主，驱邪多以活血、化瘀、解毒为主。实验对象涉及大鼠、小鼠和肝癌细胞系。在上调 PTEN 的同时，还应关注与其功能相关的蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/AKT）、黏着斑激酶（focal adhesion kinase ， FAK ）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）等相关

分子及下游细胞凋亡相关分子（caspase-9）的变化。详见表1。

2.2 中药单味药提取物

上调 PTEN 发挥防治肝癌作用的中药单味药提取物亦多基于肝癌本虚标实的病机，其中覆盆子、石莲花重在补益肝肾，花蕊石、全蝎、蜈蚣意在活血化瘀加消肿止痛，皂荚、猪牙皂具化痰散结之功。 2.3中药单体

上调PTEN发挥防治肝癌作用的中药单体亦多来源于扶正驱邪的中药。扶正药如补肝肾的女贞子，调理肝胃的木蝴蝶、高良姜等；驱邪如活血化瘀加消肿止痛的虎杖、莪术、冬凌草等，解毒药如虎杖、红旱莲、冬凌草等，化痰药如昆布、泽漆、枇杷等。实验对象仍以大鼠肝癌模型及常规人肝癌细胞株为主。在上调 PTEN的同时，除关注了以上复方及单味药提取物研究所涉及的分子外，另有学者关注了自噬相关分子（Beclin 1､LC3II、LC3I 等）[23]。详见表 3。 实验对象除选择了大鼠肝癌模型及常规的人肝癌细胞株外，部分文献还选择了特异性不表达 PTEN

[17]

的 Mahlavu 细胞株 。这些中药提取物作用于PTEN- PI3K-AKT 及其上游（miR-21、miR-181b、

miR-183 等）或下游（N-ras、C-myc、caspase-3/9、

Bcl2、Bcl-xl 等）的分子，以发挥抗肝癌的作用。详见表2。 2.4中药联合其他方法

中西医结合为目前国内治疗肝癌的主要模式，而两者结合上调PTEN以防治肝癌的基础研究并不多。其中选择的中药多为单体，西药多为临床常用的抗肿瘤药。其中，采用组织工程学方法，研究骨髓间充质干细胞与中药合成单体联合对肝癌细胞的抑制作用，为研究中药联合其他方法防治肝癌提出了新的思路。而采用的实验对象也与以上复方相关研究相似。在对PTEN 等相关分子的作用上，常优于中药单体或其他疗法的单独应用，即有增效的作用。详见表4。

3 小结

目前，以 PTEN为靶点的中医药抗肝癌相关研究中存在一些问题，值得研究者思考。

关于中药：开展复方及单味药提取物的研究较少，而关于中药单体的研究较多。上述研究采用的单体虽多来源于具有活血化瘀、化痰、散结等作用的单味中药，但成分单一，无法体现基于中医君臣佐使配伍用药的特色，因此在中医药现代化、国际化趋势下，有关复方的研究也不能忽视。同时，中药联合其他方法常可达到增效减毒，为肿瘤治疗的常用模式，若能进一步从 PTEN及相关分子进行研究，有望提高肿瘤的治疗效果。

关于实验对象：以上采用的实验对象有大鼠、小鼠和肝癌细胞系，大多实验采用单一的实验对象（大/小鼠）、造模方式及肝癌细胞细胞系，未在不同造模动物或多种肝癌细胞系中进行药效的重复实验，因此其实验结果的重复性有待商榷。另外，以上实验研究仅停留在细胞和啮齿类动物，均未进展到临床前期实验，因此，相关新药开发尚需进一步研究。

关于 PTEN及其相关分子：作为抑癌基因，PTEN 参与调控的通路或与其交互作用的通路非常多，网络复杂，仅单个或多个分子式的研究模式无法全面阐述中医药上调PTEN后对肿瘤甚至机体其他不同组织的作用效应。因此，今后该领域研究应更重视基因组学、蛋白组学等组学方法的应用，以更全面地揭示药物的作用机制。

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（收稿日期：2017-05-12）

（修回日期：2017-05-31；编辑：向宇雁）