关于胃癌痰证理论的构建

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 -

陆烨,修丽娟,孙大志,施俊,武峰,李勇进,赵颖,刘煊,岳小强,指导:魏品康

第二军医大学长征医院中医科,上海 200003摘要:中医药是我国恶性肿瘤综合治疗的特色优势。本文基于“痰”是贯穿胃癌全过程的核心病机,结合实验和临床研究,构建和阐释胃癌病机的“胃癌痰证”理论。临床观察发现,应用该理论进行干预可明显提高胃癌患者生活质量、改善其免疫功能、延长患者生存期等。另外,还借助分子生物学技术,从肿瘤细胞增殖、凋亡、表观遗传学异常、侵袭转移、肿瘤微环境等角度,阐释了消痰散结方药治疗胃癌的可能分子机制,深化了中医药治疗胃癌的科学内涵。

关键词:中医学;胃癌;痰证;科学假说

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.002

中图分类号:R273.52 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2018)12-0005-04

Construction of Theory of “Gastric Cancer Phlegm Syndrome”

LU Ye, XIU Li-juan, SUN Da-zhi, SHI Jun, WU Feng, LI Yong-jin, ZHAO Ying, LIU Xuan,

YUE Xiao-qiang, Instructor: WEI Pin-kang

Department of Traditional Chinese Medicine, Shanghai Changzheng Hospital,

Second Military Medical University, Shanghai 200003, China

Abstract: TCM has a characteristic advantage in the comprehensive treatment of malignant tumors. Based on “phlegm syndrome” theory, which is believed to be the core pathogenesis of the whole process of gastric cancer, combined with experiments and clinical research, this article constructed and explained theory of “gastric cancer phlegm syndrome” for pathogenesis of gastric cancer. Clinical observations have found that this theory can significantly improve life quality of patients with gastric cancer, improve their immune function, prolong the survival of patients, etc. In addition, from the aspects of molecular biology techniques, this article also explained possible molecular mechanism of Xiaotan Jiesan Prescription for the treatment of gastric cancer from tumor cell proliferation, apoptosis, epigenetic abnormalities, invasion and metastasis, tumor microenvironment, in order to deepen the scientific connotation of TCM in treating gastric cancer.

Keywords: TCM; gastric cancer; phlegm syndrome; scientific hypothesis

有资料显示,胃癌已位居我国恶性肿瘤发病率第2 位,病死率为第 3 位[1]。发挥传统医药在胃癌综合治疗中的作用,提高其救治水平,是中医工作者面临的重大课题。辨证论治是中医临床诊疗的核心,但国内对胃癌证候至今尚无统一认识,或形成确能提高疗效的理论。因此,基于中医自身的实践性与经验性,在临床中提出新的学术观点,并在实践中进行验证,是提高中医胃癌诊治水平的必由之路。第二军医大学长征医院中医科作为教育部中西医结合临床重点学

基金项目:国家自然科学基金(81273910);上海市中医药

事业发展三年行动计划(ZY3-CCCX-3-3038、ZY3-CCCX-3-3056、

ZYSNXD-CC-MZY054)

通讯作者:岳小强,E-mail:[email protected] 科,在名老中医魏品康教授带领下,几十年来致力于胃癌的中西医结合防治研究,在实践中提出并构建了较为系统的胃癌痰证理论。1 从痰论治胃癌科学假说的提出在长期临床实践中,我们注意到胃癌的发病与痰邪致病密切相关。从临床表现上看,胃癌患者上腹局部肿块可视为“痰结”,其呕恶、泛吐痰涎清水、苔腻、脉滑等均符合痰邪致病之象。从胃癌病因来看,其发病与嗜食腌制、烧烤及高脂饮食等密切相关,而这些食物最易生痰[2],即《景岳全书》所言:“饮食之痰,亦自不同,有因寒者,有因热者,有因肥甘过度者,有因酒湿伤脾者,凡此皆能生痰。”从胃癌病机上看,脾胃主运化水谷,其病则水谷运化失职,最易聚湿生痰,诚如《圣济总录•痰饮门》所云:“人之有

形,借水谷以滋养;水之所化,凭气脉以宣流……三焦气涩,脉道闭塞,则水饮停滞,不得宣行,聚而成痰。”从疾病发展来看,中晚期胃癌最易发生沿淋巴道转移,而肿大淋巴结属中医“痰核”,病程中易出现的出血、疼痛、腹水等与中医“怪病多痰”“痰邪

流注”理论相合[3]。最主要的是,临床以消痰为主的

方药治疗胃癌取得满意的效果[4]。其实,古人早就认识到“百病皆由痰作祟”。《丹溪心法》提出“凡人身上中下有块者,多是痰”理论。治疗上,《素问•至真要大论篇》制定了“结者散之,留者攻之”原则,自《金匮要略》设立“痰饮”专篇,后世对痰邪致病的认识不断深化,并逐渐把化痰软坚散结作为基本治法之一。现代药理研究表明,治痰方药对肿瘤具有多方面的调控作用,包括诱导细胞凋亡、抑制增殖、预防肿瘤的侵袭和转移、减少化疗耐

药及不良反应等[5]。基于上述认识,我们遵循“辨证求因,审因论治”原则,提出“痰”是胃癌核心病机的理论,认为胃癌的发生,系在各种内外因素作用下,影响人体气机和运化,导致津液代谢失常,痰浊内生,痰浊裹挟水湿、瘀血,浸淫成毒,最终导致细胞恶变而发病,痰毒累积,又会流注转移,变化多端。而“痰”则是贯穿胃癌疾病过程的关键,由此我们提出从“痰”论治胃癌的科学假说。2 从痰论治胃癌科学假说的验证基于上述理论,我们结合胃癌临床,创制了以消痰散结为主的一系列从痰论治胃癌的方药,并将其制成院内制剂。临床观察发现,金龙蛇颗粒可明显改善晚期胃癌患者的临床症状(有效率 82.9%),延长患者中位生存期至 12.25 个月,有效提高患者生存质

量[6]。结合随机双盲临床试验,与常规化疗比较,金龙蛇颗粒可明显减轻Ⅳ期胃癌患者乏力、呕恶、疼痛

等症状[7]。消痰散结方药配合胃癌术后同步化疗,可明显减轻患者白细胞降低、感觉性神经病、呕吐、厌食等的发生,提高其卡氏评分和生活质量核心 30 问

卷调查表评分[8]。此外,白龙解郁颗粒可明显改善肿瘤相关性抑郁患者的抑郁症状、免疫功能和生活质

量,且不易复发[9-10]。同时,基于课题组创立的模拟胃癌侵袭转移的裸

鼠人胃癌原位移植瘤模型[11],我们发现消痰散结方可明显抑制该模型的肿瘤生长,抑瘤率达 54.82%,胃周淋巴转移抑制率41.7%,肝脏转移抑制率 25%,腹水抑制率 33.3%[12-13]。细胞学实验也表明,消痰散结方能抑制人胃癌 MKN-45 细胞、人胃腺癌 SGC7901

细胞增殖,促进其凋亡,降低其侵袭转移能力[14-15]。 同时我们还发现,胃癌细胞间质液可促进原位移植瘤动物模型的远处转移,而消痰散结方对其有明显抑制

作用,其机制可能与白细胞介素(IL)-8介导的 CD44

基因与蛋白表达有关[16-17],这为后续从肿瘤微环境角度探讨消痰方药的可能作用机制提供了思路。3 从痰论治胃癌作用机制阐释为更好地阐释消痰散结方防治胃癌的科学原理,我们借助分子生物学技术,基于目前胃癌病理生理研究的热点,从不同角度和层面对其进行了较为系统的研究。如对胃癌发生机制,我们从逆转抑癌基因甲基化、调节肿瘤细胞微卫星不稳定、肿瘤干细胞等角度进行了初步探索,发现消痰散结方能逆转P16 抑癌基因甲基化,增加其 mRNA 表达[18];与模型组比较,可逆转微卫星位点 D2S123、D5S346 的不稳定,抑制

其基因修复蛋白的表达异常[19];抑制 CD44 阳性胃癌干细胞样细胞细胞增殖的能力,其机制与调控

Notch-1 通路有关[20]。对胃癌的侵袭转移,我们发现消痰散结方可降低原位移植瘤的血供和血管生成,其机制与抑制血管内皮生存因子及其受体的表达有

[21]

关 ;消痰散结方可通过下调 VEGF-C 及其受体

VEGFR-3 的表达而抑制肿瘤微淋巴管的生成[22];降低E-钙黏蛋白、基质金属蛋白酶2等多种黏附分子表

达[23-24]。对肿瘤微环境,我们发现消痰散结方可通过调节胃癌癌周 IL-8 介导的炎性微环境从而抑制胃癌

细胞的黏附和侵袭[25]。4 “胃癌痰证理论”的构建胃癌发生发展虽然与“痰”邪致病有关,但这种“痰”与传统痰邪有较大差异,如侵袭力强、进展迅速、结局恶劣、预后不良等。据此,我们提出了“恶

痰”概念[26],认为痰从形态上有有形和无形之分,从性质则有“良痰”和“恶痰”之别。“良痰”主要包括呼吸道分泌的痰液(有形之痰),以及机体代谢障碍等所产生的脂浊和良性肿块如脂肪瘤、肿大淋巴结、息肉等(无形之痰);而恶性肿瘤和少数传染性疾病所引起的体表或脏腑肿块,其进展迅速,损耗正气,流注无制,则属于“恶痰”。另外,我们还借鉴现代医学阐释胃癌“恶痰”的本质,认为胃癌的核心是由癌细胞为主形成的“痰核”,是胃癌产生与复发的根本;支持其生长发展的新生微血管、微淋巴管为“痰络”,为其生长提供营养,是肿瘤侵袭转移的前提;肿瘤周围为其提供适宜生存条件的基质称为“痰浊”或“痰环境”,包含促进肿瘤细胞生长的各种因子及代谢物质,是肿瘤迁延不愈、术后复发的物质基

础[27]。消痰散结方药可从干预痰核、痰络和痰浊等不

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