基于网络药理学的益母草作用机制分析

CJI (Traditional Chinese Medicine) - - 中国中医药信息杂志 - 通讯作者:王博龙,E-mail:[email protected]

李从林,王博龙宜春学院化学与生物工程学院,江西 宜春 336000

摘要:目的 基于网络药理学方法研究益母草主要活性成分及药理机制,为新药研发提供参考。方法 检

索中药系统药理学分析平台(TCMSP)收录的益母草化学成分,以口服生物利用度(OB)≥30%和类药

性(DL)≥0.18为标准筛选活性成分,并找出活性成分对应靶点。构建益母草活性成分-靶点网络、靶蛋白互作网络(PPI),运用 DAVID 平台进行靶点GO功能富集和KEGG信号通路富集。结果 发掘益母草主要活性成分 14种,对应靶点 216 个(包括5个关键靶点 AKT1、TP53、IL-6、CALM2、JUN),参与生物过程 509个。KEGG 关键通路包括催产素信号通路、补体及凝血级联反应、血小板活化、TNF 信号通路等。结论 本研究初步揭示了益母草药效物质基础及多维药理作用,可为益母草开发利用提供参考。关键词:益母草;网络药理学;蛋白互作;信号通路;靶点

DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2018.12.024

中图分类号:R2-05;R285 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2018)12-0102-05

Analysis on Mechanism of Effects of Leonuri Herba Based on Network Pharmacology

LI Cong-lin, WANG Bo-long

School of Chemical and Biological Engineering, Yichun University, Yichun 336000, China

Abstract: Objective To study the main active components and pharmacological mechanism of Leonuri Herba based on the network pharmacology; To provide references for research and development of new medicine. Methods Chemical components of Leonuri Herba from the TCMSP database platform were retrieved. The active components were screened by oral bioavailability (OB) ≥ 30% and drug-like (DL) ≥ 0.18, and the corresponding targets of active components were identified. Active components target network and target protein-protein interaction network were constructed, and DAVID platform was used for target GO function enrichment and KEGG signal pathway enrichment analysis. Results Totally 14 main active components and 216 corresponding targets were explored from Leonuri Herba, involving 5 key targets of AKT1, TP53, IL-6, CALM2 and JUN, and participated in 509 biological processes. The key pathways of KEGG included oxytocin signaling pathways, complement and clotting cascades, platelet activation and TNF signaling pathways. Conclusion The material basis and multi-dimensional pharmacological action of Leonuri Herba were preliminarily revealed, which provides basis for its development and utilization.

Keywords: Leonuri Herba; network pharmacology; protein-protein interaction; signal pathway; target

益母草为唇形科植物益母草 Leonurus japonicus Houtt.的新鲜或干燥地上部分,具有活血调经、利尿消肿、清热解毒功效,常用于治疗月经不调、痛经闭

经、恶露不尽、水肿尿少、疮疡肿毒[1]。现代研究发现其化学成分主要包括生物碱类、挥发油类、黄酮类、

二萜类等[2],具有降低血液黏度、保护心肌、抗氧化、

抗炎等药理活性[3]。然而,其具体的活性物质基础及产生药理作用的分子机制尚不明确。

中药多成分、多靶点、低选择协同作用的特点 是以线性研究为主的传统实验药理学面临的难题。王永炎院士提出中药的物质基础是复杂化学体系,而生物机体也是复杂生命系统,中药产品化学物质实体与机体生物活动的交互规律研究成为中药现代研究的重要切入点。相关研究必须采取整合策略,以多学科交叉、融合为基础,构建新的研究体系。

网络药理学融合了药学、生物学、计算机学及复杂网络分析等多学科的新技术与新成果,从化合物、靶点、信号通路等多角度入手,实现中药研究的综合网络分析,在预测和辨识中药活性成分群及作用靶点、阐明作用机制、解释组方规律、发现新适应症及

新活性化合物等方面,具有独特优势和巨大潜力。该方法的整体性、系统性切合中药复杂体系的特点,已在脑心通胶囊、龙血竭肠溶片、冠心静胶囊等中药大品种二次开发的质量控制、作用机制、临床方面得到

应用[4-6]。本研究采用网络药理学技术分析益母草药效物质基础及作用机制,为其开发利用提供参考。1 资料与方法1.1 活性成分及靶点筛选

检索中药系统药理学分析平台(TCMSP,http://lsp. nwu.edu.cn/tcmsp.php),以“益母草”为关键词检索其活性成分及靶点。口服生物利用度(oral bioavailability, OB)反映化合物的吸收程度,类药性(drug-like,DL)为化合物与已知药物的相似性,二者在化合物成药性评价中起关键作用[7],本研究以 OB≥30%、DL≥0.18为标准筛选出候选成分,并挖掘文献报道补充一些重要化学成分。1.2 活性成分-靶点网络构建将得到的益母草活性成分所对应的靶点通过UniProt 数据库(http://www.uniprot.org/uploadlists/)翻译成相应基因。再将化合物及相应基因导入

Cytoscape3.4.0 软件,绘制益母草活性成分-靶点网络图。度值反映网络中某节点与其他节点的连接数目,介数是网络中所有最短路径中经过该节点的路径的数目与最短路径总数的比,度值和介数是量化1个节点在网络中的重要性的重要拓扑参数。1.3 靶蛋白互作网络构建为明确益母草潜在靶蛋白之间的相互作用,将筛

选得到的靶蛋白在 STRING 平台(https://string-db. org/)构建蛋靶白互作(PPI)网络模型,将蛋白种类设置为“Homo sapiens(人类)”进行操作,最低相互作用阈值设为“medium confidence”(中等),其他参

数保持默认设置。将PPI网络模型导入 Cytoscape3.5.1软件,运用“Network Analysis”功能进行分析研究。依据度值、介数确定益母草关键靶蛋白。1.4 KEGG信号通路与GO生物过程富集分析将得到的潜在靶点在人类基因组注释数据库DAVID 6.8(https://david.ncifcrf.gov/)进行 KEGG 信号通路富集分析和GO生物过程富集分析,以P<0.05进行靶基因筛选,分析益母草发挥药理作用的主要信号通路及生物过程。

2 结果

2.1 主要活性成分信息筛选出益母草主要活性成分8种,由于益母草宁碱等 6 种成分具有明显药理活性[8-9],故一并纳入活 性成分研究,共得到14种主要活性成分,见表1。 2.3 靶蛋白互作网络构建的 PPI 网络中包含 212 个节点(4个靶蛋白

未参与 PPI 网络构建)、3387 条相互作用连线。该网

络平均度值为58.5,平均介数为 0.036 2,根据网络拓

扑学参数,共筛选出5个度值和介数均高于平均值的

关键靶蛋白(AKT1、TP53、IL-6、CALM2、JUN),提示这些蛋白在益母草药理机制中发挥关键作用,见图 2。

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