CJI (Traditional Chinese Medicine)
从肿瘤精准医疗创新性临床试验探讨中医辨证论治科学性
眭瑞卿1,朱超林 2
1.南京中医药大学,江苏 南京 210029;2.江苏省中医院,江苏 南京 210029摘要:“篮子试验”(basket trial)及“雨伞试验”(umbrella trial)是肿瘤精准医疗框架下开展的创新性临床试验,蕴含中医辨证论治的精神实质——“同病异治”和“异病同治”,体现了中医辨证论治的科学性。证候及基因是中西医辨治疾病的不同途径,有异曲同工、殊途同归之妙。本文提出将证候与基因的内在联系具体化,有助于进一步挖掘中医肿瘤辨证论治与肿瘤精准医疗间的深层联系,使中医药更好地服务于临床,同时为中医辨证论治科学性提供理论依据。关键词:篮子试验;雨伞试验;辨证论治;肿瘤;证候;基因
中图分类号:R2-05 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2019)04-0001-04
DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2019.04.001 开放科学(资源服务)标识码(OSID):
Discussion on Scientificalness of TCM Syndrome Differentiation and Treatment Based on Innovative Clinical Trials of Tumor Precision Medicine
SUI Ruiqing1, ZHU Chaolin2
1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China;
2. Jiangsu Province Hospital of TCM, Nanjing 210029, China
Abstract: “Basket trial” and “umbrella trial” are innovative clinical trials carried out under the framework of precision medicine, which contains the essence of TCM syndrome differentiation and treatment — “different treatments for the same disease” and “the same treatment for different diseases”, specifically reflects the scientificalness of TCM syndrome differentiation and treatment. Syndromes and genes are different ways of treating diseases in TCM and Western medicine, which have the wonder of using different approaches to achieve equally satisfactory results. This article proposed to clarify the internal relationship between syndromes and genes, and help to further explore the deep connection between TCM syndrome differentiation and treatment for tumor and tumor precision medicine, so that TCM can better serve the clinic, and provide a theoretical basis for scientificalness of TCM syndrome differentiation and treatment.
Keywords: basket trial; umbrella trial; TCM syndrome differentiation and treatment; tumor; syndromes; genes
2016年,我国将基因组学发展列入“十三五”规划,在科技部发布的国家重点研发计划中,“精准医学研究”被列为 2016 年优先启动的重点专项之一,
并正式进入实施阶段[1]。精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略,而个体化诊疗是其实现的基础。“精准医疗”这一理念在
基金项目:第四批全国中医优秀人才研修项目(2017 年);
全国名老中医药专家传承工作室建设项目(2011年)通讯作者:朱超林,E-mail:zhu_chaolin@sina.com中医临床实践中已有体现,辨证论治、三因制宜等临证治疗原则均反映了肿瘤精准医疗“个体化”思想。兹就肿瘤精准医疗背景下正在开展的创新性临床试验,探讨新时期中医辨证论治的科学性。肿瘤精准医疗及创新性临床试验肿瘤是一复杂和多样性疾病,在分子遗传上具有很大异质性,即使相同病理类型的癌症患者,可能对抗癌药物反应迥异,因此,肿瘤学科是实施和加强精准医疗的最佳选择领域之一。肿瘤的精准医疗就是通过检测癌症患者的基因信息,利用 DNA 测序技术确
认导致患者患病的基因或受检者是否携带有肿瘤易
感基因以诊断或治疗患者的疾病[2-4],主要着重于癌症的预防、诊断及治疗(即分子靶向治疗)。分子靶向治疗的基本原则是“辨靶论治”,即选择与肿瘤细胞信号传导或其他生物学行为密切相关的基因、分子、受体作为治疗靶点,用特异性小分子抑制剂或单克隆抗体阻断或抑制其生理功能。对肿瘤细胞起到“调控”或“稳定”的作用,逐步纠正肿瘤破坏的机体微环境,抑制或逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。
随着 DNA 测序技术的发展及对靶基因认识的不断深入,研究人员开始探索是否可以按靶基因划分肿瘤类别以便于进行靶向治疗,即具有相同靶基因的不同的肿瘤能否采用相同或相似的靶向治疗方案。为此,目前国内外均已开展多项创新性临床试验。美国癌症研究学会( American Association for Cancer Research,AACR)在 2014年的癌症进展方面特别指出,针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类:一类称为篮子试验(basket trial),一类称为雨伞
[5]
试验(umbrella trial) 。前者本质就是一种药物治疗不同肿瘤,具体而言,即某种靶点明确的药物就是一个篮子,将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验;后者则是在同时检测不同的靶点,并根据靶基因检测结果分配不同的靶向药物进行个体化治疗,检测单一类型肿瘤中不同药物对不同突变的影响。篮子试验及雨伞试验只是形象比喻,其实质是将精准医学理念融入临床实践中,根据基因分型制定相应的治疗策略,以提高肿瘤患者总生存期及生活质量。
2 中医辨证论治特色辨证论治是中医学的特色与精华,是认识疾病和治疗疾病的基本原则,也是中医的基本特点之一。辨证论治体系是在确立针对特殊疾病所用辨证方法的基础上配以相应的治法与方药而形成,即首先通过临床望、闻、问、切合参认识疾病,从而把握疾病发生发展过程中证候的变化,并根据证候确定相应的治则、治法及方药,通过辨证而达到治病的目的。辨证是决定治疗的前提和依据,论治则是治疗疾病的手段和方法。无论疾病病种是否明确,辨证论治都能根据具体病情进行灵活处理。辨证论治是中医认识和治疗疾病的基本原则,其精髓是“同病异治”和“异病同治”,是针对疾病发展过程中不同矛盾用不同方法去解决的原则。所谓“同病异治”,即指同一种病在不同阶段出现不同的证,并据此采取不同的治法。“异病同治”,是指不同的疾病在其发展变化的过程中具有同一病因、同一病性、同一病机或同一证候,可采用相同的治法。证(证候)是致病因素与机体相互作用的综合反应状态,是对人体疾病过程中某一阶段的病因、病位、病性、病势以及治疗反应等病理生理状态的高度概括,反映了疾病变化的个体性、阶段性、动态性和方向性。“证(证候)”是“同病异治”及“异病同治”的物质基础,是理、法、方、药一脉相承的桥梁和关键。3 创新性临床试验与中医辨证论治的共性近代以来,现代医学与中医在发展过程中不断自我修正、互相学习,有着异曲同工之妙、殊途同归之效。肿瘤学科是精准医疗的前沿阵地,靶向治疗作为重要的治疗手段,深刻体现了现代医学肿瘤个体化治疗的理念。辨证论治则是基于“证”的个体化治疗, “证”是理、法、方、药一脉相承的桥梁和关键。精准肿瘤医学的创新性临床试验——“篮子试验”及“雨伞试验”,其基础是基因分型表达的异同,而基因是不同肿瘤诊治时内在本质的联系,与中医“同病异治” “异病同治”的核心“证”有相似之处,这从基因层
面上说明了中医辨证论治的科学性[6]。
3.1 “异病同治”与“篮子试验”中医辨证论治肿瘤充分实践了“异病同治”的理念,不同的肿瘤,只要辨证分型相同,就可用相同的方药治疗,所谓“证同治亦同”,这与西医肿瘤个体化治疗中的“靶点相同治亦同”高度相似,在目前靶向治疗中已有体现。如曲妥珠单抗是针对抗人表皮生长因子受体2(HER2)阳性进行乳腺癌治疗的药物,对 HER2 阳性的乳腺癌有较好的临床疗效。随着对
HER2 基因研究的不断深入,曲妥珠单抗还可显著延长 HER2阳性晚期胃癌患者的生存期,抑制HER2 通路已成为 HER2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。随机、前瞻性Ⅲ期多中心的临床研究(ToGA 研究)奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基
础地位[7-8]。又如,伊马替尼在治疗慢性髓性白血病和表达 CD117 的胃肠道间质瘤 2 种截然不同的肿瘤中都有突出疗效,就是基于其可抑制这2 种肿瘤 Abl致癌基因。而“篮子试验”正是研究存在相同作用靶点的不同肿瘤使用相同的靶向药物治疗所能取得的疗效,其对经过标准多线治疗后无法控制、病情继续发展的难治性肿瘤的治疗有重要意义。
一项Ⅱ期 BRAFV600“篮子试验”已于 2015 年完成,纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的 Hyman
等[9]用治疗黑色素瘤的药物维罗非尼治疗了 122 例带有 BRAFV600突变阳性的其他癌种患者,其中19 例
非小细胞肺癌患者中有8 例(42%,95%CI 20-67)部分应答,中位无进展生存期为 7.3 个月,66%的患者达到初步 12 个月的总生存时间;在非朗格罕组织细胞增多症或朗格罕细胞组织细胞增多症的队列中反应率为43%,中位治疗持续时间为 5.9 个月,治疗期间无患者发生疾病进展,在其他肿瘤中亦有应答。美国国家癌症研究院(National Cancer Institute,NCI)于 2015 年 8 月开始了一项迄今为止最大规模篮子试验—— NCI-MATCH ( ClinicalTrials.gov Identifier :
NCT02465060),即“根据分子分析来进行治疗决策”,该项目计划招募 6000 例,已扩展至30组根据不同基因突变类型分类的试验,其中包括 EGFR、Her-2、
MET、ROS1、BRAF 等基因突变类型,涉及包括阿法替尼、克唑替尼等在内的 21 种靶向药物。NCI-MACTH 试验的受试对象是 18 岁以上且不再对标准治疗作出反应(或从未作出反应)并进展的晚期实体肿瘤、淋巴瘤、骨髓瘤患者。该试验对每位受试者进行组织活检及基因检测,具有相同基因突变类型的受试者将被分入同一组并接受相同靶向药物或免疫药物的治疗,每组试验都包含肿瘤来源各异的患
者[10]。目前该项目仍在进行中,试验结果将有助于了解该治疗策略的可靠性。此外, My Pathway ( ClinicalTrials.gov Identifier : NCT02091141 )、ASCO-TAPUR ( ClinicalTrials.gov Identifier :
NCT02693535)等“篮子试验”同样在积极展开。究其本质,虽然肿瘤来源不同,但因其分子生物学机制相同,故可采用相同方法治疗,即“靶点相同治亦同”。“篮子试验”充分体现了中医辨证论治观念中的“异病同治”。
3.2 “同病异治”与“雨伞试验”中医治疗患有相同肿瘤的患者,根据其辨证分型不同,可以有针对性地根据患者在疾病发展或治疗过程中所处的阶段及证候选用不同的治法及方药进行治疗。以肺腺癌为例,目前辨证分型以气滞血瘀、阴
虚内热、阴虚痰热、气虚血瘀、气阴两虚为主[11],中医临床根据其证型的不同给予不同的治法。“雨伞试验”则是对病理类型相同但具有不同基因突变的肿瘤,根据不同的靶基因而分配不同的精准靶药物进行个体化治疗。美国 NCI 发起的 MASTER 试验(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02154490)就是一项“雨伞试验”,其计划筛选10 000例复发Ⅳ期鳞状细胞肺癌患者,将其按照不同的生物标志物分为4组,分别给予针对这 4 种生物标志物的靶向药物进行治
[5]
疗 。我国亦启动了 CLUSTER 临床试验(ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02276027),这是一项开放性多臂晚期非小细胞肺癌的雨伞试验,根据基因检测结果,将受试者分为 4 组,即 PIK3CA、c-MET、ALK or ROS1 及 KRAS、NRAS or BRAF,分别给予 BYL719、INC280、LDK378 及 MEK162 进行靶向治疗并观察疗效。可见,“雨伞试验”根据基因分型选择相应的靶向药物治疗的尝试与中医“同病异治”理念不谋而合。
精准医疗及中医辨证论治均强调个性化医疗,其基本规律是“异病同治”及“同病异治”,是精准医疗和中医辨证论治理念上的互通。基于这样的指导思想开展临床工作,有助于深刻认识疾病和治疗疾病,体现了中医辨证论治的科学性。
4 展望中医药在长期的发展中展现了生生不息的生命力,其核心诊疗手段——辨证论治中所蕴含的个体化医疗理念是超前且充满活力的。精准医疗是近年来新兴的一种新型医疗模式,打破同质化诊疗的壁垒,以人为本地制定个体化治疗策略乃大势所趋。基因组时代的到来,让创新性临床试验落地生根,全面开花,这是全人类划时代的尝试,对精准治疗药物的研发应用和临床肿瘤学的发展具有重要意义。孕育中医辨证论治与精准医疗的土壤虽然各异,但溯本追源,仍存在内在本质的强有力联系。中医学认为“有诸内,必形诸外”,呈现中医证候的患者机体内必定有引发该证一系列症状和体征的物质基础,故证本质的研究归根结底也是探寻物质基础的研究。近年来从基因调控及其相关产物的角度对中医辨证论治进行研究,有可能从根本上揭示中医辨证的奥秘和证的实质。精准医疗则依托于基因测序技术,从基因层面诊断和治疗疾病。
事本一体,道分双途。证候与基因是中西医辨治疾病的不同途径,未来可基于“篮子试验”和“雨伞试验”,探讨基因与证候的内在联系,使之具体化、客观化,研究与基因突变相宜的中药复方,从而指导中医临床治疗。中西医学乃是世界医学的“双璧”,终将互融互通,互根互用,为患者提供更高质量的医疗服务。
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(收稿日期:2017-10-11)
(修回日期:2018-11-21;编辑:梅智胜)