CJI (Traditional Chinese Medicine)
基于“亢害承制”理论探讨巨噬细胞外泌体在慢性心力衰竭发展中的作用
1,2,胡思远 1,李琳 1,方格 3,罗鹏 1,杨梦1,胡志希 1
王菲
1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208;2.南华大学附属第一医院,湖南 衡阳
3.湖南中医药高等专科学校,湖南 株洲 412000摘要:巨噬细胞外泌体影响心脏炎症微环境,在慢性心力衰竭病程中发挥了关键作用。“亢害承制”理论是中医认识人体生克制化、病理失衡及指导辨证施治的重要法则。本文基于“亢害承制”理论,从理论依据、发病机制、病理生理联系及现代研究方面阐述巨噬细胞外泌体在慢性心力衰竭发展中的作用,提出运用“扶正调平,祛邪除亢”法治疗慢性心力衰竭,通过调控巨噬细胞外泌体减轻心脏炎症反应,以期为慢性心力衰竭的诊治提供新思路。
关键词:亢害承制;慢性心力衰竭;巨噬细胞外泌体;病机
421001;
中图分类号:R259.416.1 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2024)05-0005-05 DOI:10.19879/j.cnki.1005-5304.202309092 开放科学(资源服务)标识码(OSID): Exploration on the Role of Macrophage Exosomes in the Development of Chronic Heart Failure Based on the Theory of “Harmful Hyperactivity and Responding Inhibition” WANG Fei1,2, HU Siyuan1, LI Lin1, FANG Ge3, LUO Peng1, YANG Meng1, HU Zhixi1
1. Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China; 2. The First Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, China; 3. Hunan College of Chinese Medicine, Zhuzhou 412000, China Abstract: Macrophage exosomes influence the cardiac inflammatory microenvironment and play a key role in the course of chronic heart failure. The theory of “harmful hyperactivity and responding inhibition” is an important rule for TCM to understand the body’s physiological restraint and pathological imbalance and to guide the syndrome differentiation and treatment. Based on the theory of “harmful hyperactivity and responding inhibition”, this article discussed the role of macrophage exosomes in the development of chronic heart failure from the aspects of theoretical basis, pathogenesis, pathophysiology and modern research. It was proposed to use the method of “supporting healthy qi to restore balance, dispelling pathogenic factors to remove hyperactivity” to treat chronic heart failure, and reduce cardiac inflammation by regulating macrophage exosomes, in order to provide a new reference for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.
Keywords: harmful hyperactivity and responding pathogenesis
慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF )是由于多种原因引起心脏结构或功能的异常,导致心室收缩或舒张功能不全的复杂临床综合征,其患病率及基金项目:国家自然科学基金(82274412);湖南省教育厅科学研究项目(21A0230);湖南省学位与研究生教育教改项目(2020JGZX012);广东省重点领域研发项目(2020B1111100001);湖南中医药大学校级研究生创新课题(2023CX01)通讯作者:胡志希,E-mail:515800272@qq.com inhibition; chronic heart failure; macrophage exosome;
发病率呈逐年升高趋势[1-2]。炎症是CHF的核心发病机制,其过度激活可致心肌纤维化与重塑[3]。巨噬细
胞在不同刺激下表达特异的功能表型,通过分泌外泌体调控细胞间通讯[4-5]。研究表明,巨噬细胞外泌体调节机体免疫炎症反应,影响心肌细胞炎症微环境,在
CHF的发展过程中发挥重要作用[5]。
“亢害承制”理论可溯源至《黄帝内经》,其阐释了“亢则害,承乃制”的五行生克制化关系,提出
“亢而无制,生化大病”的病机规律。历代医家将其不断演变深化,目前广泛运用于解释人体的病理生理现象、指导临证施治。将巨噬细胞外泌体与中医学结
合研究发现,其在CHF中的作用机制与“亢害承制”病机认识高度契合。因此,本文基于“亢害承制”理论探讨巨噬细胞外泌体在CHF发展中的作用,从中西医结合角度揭示CHF发病机制,为CHF防治提供思路。1 理论依据1.1 “亢害承制”理论诠释
《素问·六微旨大论篇》有“亢则害,承乃制,制则生化,外列盛衰,害则败乱,生化大病”,并从运气学说角度论述了六气的相承规律。唐代王冰将自然现象与之相联系,指出正常四时变化中均蕴含“承制”之理,“制则生化”,从而维持自然界动态平衡[6]。
人与天地相通,五脏六腑的调和通利亦离不开承制规律的协调。一旦机体承制失常,则将出现“亢则害,害则败乱,生化大病”之变。金代刘河间将境的相对稳定[14]。“亢害承制”理论与五脏生理病理改变相结合,认为CHF的发展过程中常伴随持续慢性炎症[15]。当心“交互克伐,是谓衰盛,变乱失常,患害由行”,强肌细胞受损时,大量炎症因子释放,促进巨噬细胞向调承制关系失常所致的盛衰变化是人体发病的根本M1型转化。“促炎型”M1过度活化破坏了巨噬细胞的原因[7]。元代王履进一步提出“亢则害,承乃制”nd
极化平衡,造成心肌细胞炎症微环境失衡[16]。受促炎为“造化之枢纽”。他指出“亢而自制”是人体协调因素刺激的巨噬细胞通过外泌体传递炎症信号,形成统一的内在机制,从而维持气血条达、精气神俱的恶性循环的炎症环境,使巨噬细胞持续向M1型极化, “自相平”状态;若“亢而不能自制”,则发而为病,扩大炎症反应。研究发现,M1型巨噬细胞外泌体可促可采用“汤液、针石、导引之法”制亢除害,以复
Sirt1/AMPKα2
承制[8]。和RAC1-PAK2信号通路抑制血管生成,
可见,凡有过亢,必有偏衰。若失于承制,则无加重心肌损伤及心功能障碍[18]。此外,巨噬细胞外泌以制约,必致亢而为害,生化败乱。因此,有一亢必体还能影响下游受体细胞的功能[19],如促进心肌成纤有一承,有一害必有一制,如此强弱相互抗衡,才能使机体“亢而自制”,生化不竭。1.2 “承制失常,亢而为害”是慢性心力衰竭的核心病机
心为火脏,以阳气为用。心气亏虚,则心搏无力,血脉不通,发为心悸气短、口唇紫绀等。《类经》曰:“心移寒于肺者,君火之衰耳。心火不足则不能温养肺金。”若心气虚衰,温煦不足,则肺金不温,津液不化,宣降失司。火不暖土,土虚气衰,则脾困湿阻,生化乏源。心营过伤,子病及母,可致肝血亏损,疏泄不及。若心病迁延,累及于肾,则气化无力,水饮停蓄。因此,心气亏虚、承制失常为CHF发病
之本。
《读医随笔》载:“气虚不足以推血,则血必有瘀。”心气亏虚,无力助血运行,必致血脉瘀阻、凝滞不前。
“血积既久,其水乃成”,加之气虚累及阳虚,使津液失于气化,停聚经脉而成痰浊、水饮。痰、瘀、水邪相互结聚,久之酿而生毒,终致邪亢为害。众邪搏结,损伤心脉,停积脉络,加重CHF。可见,痰瘀水毒、亢而为害为CHF病进之由。
2 巨噬细胞外泌体与慢性心力衰竭
巨噬细胞外泌体与炎症过程的调节密切相关,可影响CHF等疾病的发展[9]。正常状态下,巨噬细胞受不同微环境的刺激可发生功能表型的极化,即经典激活型M1和交替激活型M2[10]。M1型巨噬细胞分泌白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α
等细胞因子,发挥促炎作型巨噬细胞分泌转化生长因子-β、血管内皮用[11]。M2生长因子等抗炎因子,减轻炎症反应、促进组织修复[12]。二者通过维持表型的动态变化,调控组织间炎症反应[13]。巨噬细胞外泌体则携带母细胞的生物学信
息,通过传递微小核糖核酸(miRNA)或细胞因子等信号物质至下游靶细胞,从而调节心肌细胞炎症微环进心肌细胞焦亡,放大炎症反应[17]。同时,还可通过维细胞的异常增殖和分化,从而加重炎症和心脏纤维
化[20]。具体过程示意见图1。正常心脏
机体过强的炎症反应有赖于M2型巨噬细胞外泌体调节抗衡,而过低的炎症反应则需要M1型巨噬细胞外泌体提高免疫监视能力[5]。因此,M1、M2型巨噬细胞的动态平衡对机体炎症微环境的稳定和组织再生修复具有重要意义。一旦两者平衡状态被扰,大量促炎因子刺激巨噬细胞向M1型极化,并释放外泌体放大炎症信号、靶向影响下游受体细胞,最终导致心肌损伤进行性加重,促进CHF进程。
3 “亢害承制”理论与巨噬细胞外泌体促进慢性心力衰竭发展的病理机制联系
中医学认为,CHF乃因虚致实、虚实夹杂之证,以心气亏虚为发病之本,痰浊、瘀血、水饮等邪毒为病进之由[21]。巨噬细胞外泌体在CHF发展中的作用机制与中医学“承制失常,亢而为害”的病机认识相关联。
心主血脉,推动血行,濡养脏腑。心能生血,浊气归心,淫精于脉。因此,心气充沛,则血脉通利,五脏神安,诚如《医方辨难大成》所言“心之气尤贵充足”。心气旺盛、承制正常,则脏腑阴阳调达,气血生化有度。即使偶生痰瘀败乱之邪,亦能亢而自制,及时除害。M1/M2动态平衡是维持心肌炎症微环境稳态的前提条件。生理状态下,促炎作用外泌体及抗炎作用外泌体相互抗衡、互相为用。当心肌损伤时,机体能及时对抗致病因素、清除炎症介质,完成修复工作。研究认为,调补心气使M1/M2平衡恢复稳态,能减轻CHF炎症[22]。可见,巨噬细胞通过维持表型平衡,将过度炎症反应及早控制、促进心肌组织修复,其机制与“承制正常,亢而自制”病机高度契合。
《医林改错》云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”心气亏虚,推动不利,则血行瘀滞,津液外渗。血瘀水饮痰凝积久酿毒,进一步作为致病因素,耗伤心气,损伤心脉。可见,心气亏虚作为始动因素,使精血津液失之温煦,留滞经脉而成亢害。机体承制不及,无力抗邪反助其痹阻之势,以为后患。CHF心脏中M1/M2型巨噬细胞稳态失衡,心肌炎症微环境向促炎端倾斜。炎症因子积聚促使“促炎型”外泌体释放增多,加重心肌细胞炎症浸润,最终形成纤维化病变。炎性介质等过度释放可视为中医学“毒邪”[23],炎症物质是痰浊、瘀血、水饮等毒邪阻络的微观体现[21]。炎性微环境的本质与津液生成输布失常所致的痰饮水湿密切相关[24]。由此认为,心气亏虚、无力维持巨噬细胞表型转化平衡,导致“促炎型”外泌体等毒邪堆积,从而形成“亢而无制”的生化失常。促炎微环境进一步加剧心肌细胞炎症损伤、不断刺激成纤维细胞增殖并分泌过量胶原导致心肌纤维化,最终酿成“承制失常,亢而为害”的恶性循环。
CHF以“心气亏虚、承制失常”为开端,“痰瘀水毒、亢而为害”为发展,呈现因虚致实的演变趋势。巨噬细胞外泌体在CHF心脏中失去“促炎”与“抗炎”平衡。“促炎型”外泌体与炎症因子相互促进、大量蓄积,加剧CHF炎症反应,恶化病情。机体由心气亏虚失调、巨噬细胞稳态失衡的功能性损伤,进展为“促炎型”外泌体蓄积、损伤心肌细胞的器质性病变,是CHF恶化加重的进一步表现。二者在病理机制上存在密切联系,见图2。
Smad3通路发挥抗纤维化作用[27]。暖心康益气温阳,
IKKβ/IκBα/NF-κB
能阻断 介导的M1型巨噬细胞极化,预防缺血/再灌注诱导的CHF[28]。
另一方面,化痰活血、利水解毒以祛邪除亢。“促炎型”外泌体释放促使心肌微环境持续向炎症端倾斜,是CHF炎症反应迁延难愈的重要因素。痰浊、瘀血、水饮胶结难解,酿毒袭心,这一过程与“促炎型”外泌体释放、损伤心肌细胞密切相关。通过“祛邪除亢”治疗,可调节外泌体分泌,使之与“抗炎型”外泌体达到相对平衡,促进心肌细胞修复。临证可采用半夏、陈皮、瓜蒌等燥湿化痰,当归、川芎、丹参、三七等活血化瘀。利水渗湿之品多配伍泽泻、葶苈子、茯苓、香加皮等。若痰瘀水毒亢而为害,则酌情加减黄连、黄芩等清热解毒之品。研究报道,益气活血化痰方以丹参、水蛭配伍瓜蒌,通过巨噬细胞外泌体miRNAlet-7-5p/TAB2信号通路发挥改善血管内皮功能、减缓
炎症反应的作用[29]。通心络具有活血化瘀通络功效,
可抑制外泌体中miR-155表达,达到减轻血管内皮损
伤的目的[30]。此外,中药及单体调控外泌体研究亦取
方的临床与实验研究,以明确具体作用机制、推广临床应用。
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(收稿日期:2023-09-05) (修回日期:2023-10-24;编辑:向宇雁)