IgA肾病病证结合预后风险预测模型的构建及评价

1，司远 2

史彬

1.北京市昌平区中西医结合医院，北京 102208；

2.北京市鼓楼中医医院，北京 100009

摘要：目的 分析影响IgA肾病患者预后的危险因素，构建并评价IgA肾病患者预后风险预测模型。方法 收集2017年10月－2022年10月北京市昌平区中西医结合医院肾病科经肾活检确诊的452例IgA肾病患者的临床资料，通过采集临床资料、实验室指标、病理指标、中医证候及其要素等，以初始血肌酐（SCr）较基线水平增倍或初始估算肾小球滤过率（eGFR）较基线降低超过50%，或进入终末期肾病（ESRD）期为联合终点事件指标，Cox单因素和多因素回归分析筛选影响IgA肾病预后的危险因素，应用R4.1.1构建列线图模型，评估模型的预测水平和区分度。结果 根据Cox多因素回归分析结果，最终纳入24 h尿蛋白定量、时间平均尿蛋白定量（TA-UP）、新牛津病理分型T评分、新牛津病理分型C评分、气阴两虚5个因子。根据上述预测因子建立预后风险预测模型，结果显示其一致性指数为0.810（95%CI：0.673～0.815，P<0.001）。校正曲线显示模型拟合度较好；3年受试者工作特征曲线下面积为0.757（95%CI：0.739～0.823），表明该模型的预测概率较好。结论 基于中医证候学的IgA肾病列线图模型能较准确地预测IgA肾病患者预后风险，可为临床预测IgA肾病风险提供参考依据。

关键词：IgA肾病；危险因素；预后模型；中医证候

中图分类号：R277.52 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2024)05-0131-07 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202303379开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Construction and Evaluation of A Prognosis Risk Prediction Model of IgA Nephropathy with Syndrome Combination

SHI Bin1, SI Yuan2

1. Beijing Changping District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Beijing 102208, China; 2. The Gu Lou Hospital of Traditional Chinese Medicine of Beijing, Beijing 100009, China Abstract: Objective To analyze the risk factors affecting the prognosis of IgA nephropathy patients; To construct and evaluate the prognosis risk prediction model of IgA nephropathy patients. Methods From October 2017 to October 2022, the clinical data of 452 patients with IgA nephropathy diagnosed by renal biopsy in the Department of Nephrology, Beijing Changping District Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine were collected. Through the collection of clinical data, laboratory indicators, pathological indicators, and TCM syndromes, based on the doubling of the initial SCr compared with the baseline level or the reduction of the initial eGFR by more than 50% compared with the baseline, or entering the ESRD period as the combined endpoint event indicators, the risk factors affecting the prognosis of IgA nephropathy were screened. Cox univariate and multivariate regression analysis were used to screen for risk factors affecting the prognosis of IgA nephropathy. A nomogram model was constructed using R 4.1.1 to evaluate the predictive level and discrimination of the model. Results According to the results of multivariate Cox regression analysis, 5 predictive factors were finally included: 24 h urine protein quantification, TA-UP, New Oxford Pathological Classification T score, New Oxford Pathological Classification C score, deficiency of both qi and yin. A prognostic risk prediction model was established based on the above predictive基金项目：国家重点研发计划（2019YFC17085-03）通讯作者：司远，E-mail：siyuan728@163.com

factors, and the results showed that the consistency index was 0.810 (95% CI: 0.673-0.815, P<0.001). The calibration curve showed a good fit of the model; the area under the ROC curve for 3 years was 0.757 (95% CI: 0.739-0.823), indicating that the prediction probability of the model was good. Conclusion The nomogram model of IgA nephropathy based on TCM syndrome can predict the prognosis risk of IgA nephropathy patients more accurately, and can provide a reference for clinical prediction of IgA nephropathy risk.

Keywords: IgA nephropathy; risk factors; prognostic model; TCM syndrome

IgA肾病是世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎之一，亚洲地区IgA肾病发病率高达45.3%[1]。近40%的IgA肾病患者在确诊后的10～20年内病情进展至终末期肾病（ESRD）[2]。因此，早期识别影响IgA肾病患者预后的危险因素并建立预后模型，针对高危人群进行监测和干预对IgA肾病患者预后具有重要指导意义。当前研究一致认可持续性高蛋白尿水平、高血压、肾活检时基线肾功能、严重的病理指标（肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化、细胞或纤维性新月体形成）是IgA肾病的危险因素[3-4]，并被用于建立多种IgA肾病预后预测模型。中医证候及其要素也是病证结合模型构建的重要元素。本研究将中医证候及其要素作为协变量纳入预测模型，将西医疾病发病因素和中医证候研究结合，构建IgA肾病病证结合风险预测模型，为临床IgA肾病预后的风险评估、高危人群监测和中西医干预提供可靠的测评工具。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2017年10月1日－2022年10月1日北京市昌平区中西医结合医院肾病科经肾穿刺活检确诊的IgA肾病患者。本研究涉及人体资料信息部分严格遵循《赫尔辛基宣言》要求，经北京市昌平区中西医结合医院伦理委员会审批（2017XL014-1）。

1.2 诊断标准

西医诊断依据IgA肾病的牛津病理分类（国际IgA肾病协作组和美国肾脏病理协会，2017）[1]。

1.3 纳入标准

①临床及病理诊断符合 ② ≥18

IgA肾病； 年龄岁；③ ）≥

肾活检时估算肾小球滤过率（ eGFR 15 mL/（min·1.73 m2）， eGFR采用CKD-EPI公式计算[5]；④随访时间≥12个月；⑤光镜下肾组织病理标本中肾小球数≥8个；⑥患者同意加入本研究并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①随访资料不全者；②继发性

IgA肾病（如系统性红斑狼疮性肾炎、类风湿关节炎相关肾损害、乙肝相关性肾炎、紫癜性肾炎等）；③合并其他肾脏疾病，如糖尿病肾病。

1.5 方法

1.5.1 资料收集

①人口学指标：姓名、年龄、性别、职业。②临

床资料：病程、既往史、疾病起始的症状及诱因、肾活检时间、肾活检时血肌酐（SCr）、肾活检时24h尿

蛋白定量、肾活检时收缩压及舒张压。③实验室指标：随访期间24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数（URBC）、血清白蛋白（ALB）、血尿素氮（BUN）、血清总蛋白（TP）、SCr、eGFR、尿酸（ UA ）、血清总胆固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、血红蛋白（HB）。④慢性肾脏病（CKD）分期：参照2012年KDIGO临床实践

指南[6]，平均动脉压（MAP）=（舒张压+脉压差）÷3；

时间平均尿蛋白定量（TA-UP）为随访24 h尿蛋白定量受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）除以随访时间。⑤病理资料：根据

2016年新牛津病理分型（MEST分型）的定义和标准[7]由病理医师对纳入病例的病理类型[系膜细胞增殖（M）、毛细血管内增殖（E）、节段硬化（S）、肾小管萎缩/间质纤维化（T）、新月体（C）]进行判定。⑥中医证候：参考《IgA

肾病西事慢性肾炎中医诊治工作20余年的高年资中医师经验性诊断，确定中医证候和证候要素诊断。

1.5.2 随访

从患者首诊之日起，至少3个月进行1次随访，信息采集时间点为每次随访时间点。随访至最后1次完整随访日或失访日或终点事件发生。随访期间主要通过门诊就诊记录、医院海泰电子病历系统、医院信息系统直接提取相关资料。系统中无相关资料患者可通过电话、微信、短信、电子邮件等联系方式获取其随访资料。联合终点事件定义[9]：初始Scr较基线水平增倍或初始eGFR较基线水平降低超过50%，或进入ESRD期。ESRD：eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）、维持性透析、肾移植[10]。

1.6 统计学方法

采用SPSS25.0统计软件分析数据。计量资料符合

xˉ±s

正态分布以 表示，采用独立样本t检验，非正态分

医诊断和中医辨证分型的实践指南》[8]，结合肾病科从

布的计量资料采用中位数、范围（最小值～最大值）表示，采用Mann-Whitney U检验，多组数据间比较采用单因素方差分析。计数资料以发生率或构成比表示，两样本率或构成比的比较采用卡方检验。有序分类变量相关分析采用Kendall相关分析。两变量相关性采用Spearman相关分析。各临床指标、病理指标与终点事件的相关性采用Cox单因素和多因素回归分析进行评价。先进行单因素分析，再将与IgA肾病结局显著相关的指标作多因素回归分析，以确定危险因素的预测价值。Cox回归分析采用联合终点事件为因变量，分析结果用风险比（HR）及95%可信区间（CI）表示。应用Kaplan-Meier法计算生存率，比较不同风险组的生存曲线，使用Log-rank检验分析生存曲线间的差异。采用R4.1.1 rms程序包，根据与IgA肾病风险相关危险因素的风险比构建列线图预测模型。使用一致性指数评估预测模型的区分度，采用计算机模拟重复采样法（Bootstrap）重复抽样1 000次进行验证。Bootstrap抽样，即在训练集有放回地随机抽取k个样本，从纳入模型变量中随机选择m个变量作为根节点，选取生存差异最大变量作为子节点不断分裂构成生存树，分裂停止时的子节点称为终末节点。通过以上方法不断训练出n棵生存树组成随机生存森林，最后综合多棵生存树的表决结果对结局进行分类、预测。利用构建好的模型计算出IgA肾病患者的预后风险分数，并在此基础上绘制ROC曲线。分别采用校正曲线和ROC曲线评估列线图模型的准确度和区分度。AUC=0.5表示该模型无

0.5

预测能力， 表明模型预测效能一般， AUC>0.7表示模型具有良好预测性。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料比较

最终进入本研究的IgA肾病患者共520例，排除无随访资料病例者68例，共计452例患者纳入统计分析。随访期间，48例（10.62%）IgA肾病患者发生联合终点事件，发生终点事件的中位时间是16.5（12～38）个月。根据是否发生联合终点事件将452例IgA肾病患者分成发生终点组和未发生终点组。2组基线资料显示，基线收缩压、MAP、CKD分期有显著差异（P<0.05）。发生终点组Scr、UA、BUN、TG水平高于未发生终点组，eGFR、ALB、TP、HB水平低于未发生终点组（P< 0.05）。病理方面，发生终点组M1、T1、T2、C2比例显著高于未发生终点组（P<0.05）。见表1。

IgA肾病患者2组比较表1

2.2 2组中医证候要素比较

2.2.1中医症状

发生终点组患者乏力、口干、汗多、浮肿比例高于未发生终点组（P<0.05），手足心热比例低于未发生终点组（P<0.05）。见表2。

表2 2组IgA肾病患者中医症状比较［例（%）］ 2.2.2 中医证候

发生终点组患者气阴两虚、脾肾阳虚、血瘀比例显著高于未发生终点组患者（P<0.05）；未发生终点组肺脾气虚、下焦湿热比例高于发生终点组（P<0.05）。见表3。

IgA肾病预后风险相关因素筛选通过对上述具有统计学意义的基线资料、中医证候及其要素进行Cox单因素及多因素回归分析筛选变量。结果显示，24 h尿蛋白定量，TA-UP，新牛津病理分型T、C评分，气阴两虚5个变量与联合终点事件发生密切相关且为IgA肾病不良预后的危险因素。见表4。预测模型建立和评估

基于上述Cox多因素回归分析确定的预后风险因素（24 h尿蛋白定量，TA-UP，新牛津病理分型T、C评分，气阴两虚）构建IgA肾病病证结合预后风险预测模型。应用Kaplan-Meier法计算生存率，比较不同风险组生存曲线，见图1、图2。通过计算危险因素相对应的得分，构建列线图预测模型，见图3。采用Bootstrap法对列线图模型进行内部验证，通过校正曲线评估列线图模型的准确度。校正曲线结果显示，预测校准曲线大致位于标准曲线和可接受线之间，其一致性指数为0.810（95%CI：0.673～0.815，P<0.001）。

χ2=1.276， Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验， P= 0.320，见图4、图5。3年预测中，发生终点事件的中位时间为16.3个月，四分位区间为12～36个月。3年预测ROC曲线AUC=0.757（95%CI：0.739～0.823），表明列线图模型对IgA肾病的预测具有较好的校准度与区分度。见图6。

3 讨论

随着对IgA肾病研究的深入，近年来建立了一系列IgA肾病预后预测模型。如国际风险预测工具、最佳临床预测模型（CLIN）、最佳临床结合组织学模型（CLIN-PATH）及临床决策支持系统（CDSS）等[11-17]。但上述模型仅基于临床指标建立预测模型。随着IgA肾病预后影响因素相关研究不断进展，研究表明，血清尿酸、血清胆红素、血清IgA、补体C4、血清钙磷等临床因素和系膜IgM沉积、系膜IgG沉积等病理因素也是IgA肾病预后的风险因素[18-23]。随机森林、支持向量机、人工神经网络和深度学习等新的模型构建方法也被用于IgA肾病预后模型的构建[24-25]。从单独利用临床指标或病理指标等预测IgA肾病患者预后，到构建不同的风险预测模型评估IgA肾病患者预后，相对于单独使用单个预测指标提高了预测性能。中医药在IgA肾病治疗中的作用越来越受到重视，中医证候及其要素是中医诊治疾病的核心元素。由于中医证候要素的复杂性，以及危险因素与IgA肾病定性诊断之间可能存在非线性关系。将IgA肾病证候及其要素纳入预后风险评估模型，有利于筛选与进展相关的证型和证候要素，可为

临床辨证用药提供参考，这也是中西医结合病证结合诊疗模式在IgA肾病进展防治工作的重要体现。

IgA肾病的核心病机为正虚邪实，正不能克邪，形成正邪相持局面，导致病程迁延，临床表现复杂多样。临床辨证分型多以正虚为纲，主要证型有脾肾气虚、肺肾气虚、气阴两虚、肝肾阴虚、脾肾阳虚，以气阴两虚最常见。其病机特点是本虚标实，虚实夹杂，本虚以气阴两虚为主，标实以瘀血阻络为多。疾病早期多以气虚为主，常因脾胃虚损、先天不足、七情内伤等多种因素耗伤正气，以致机体免疫功能失调，迁延不愈，病损及阴，则为肝肾阴虚，阴虚阳亢则血被迫离经外溢而致阴精亏虚，脏腑不荣，外受客邪为外在因素，外邪入侵与虚热同气相求、相互助长，使热邪炽盛，循经伤及肾络。或素体阴虚，肾阴不足，水不涵木，易出现肝肾阴虚征象，阴精耗损，久必伤气，进而形成气阴两虚之候。或脾胃受损，脾失健运，胃失和降，水谷不能化生气血，脏腑失养所致。疾病中期多因气虚无力推动，继而耗伤津液，因虚生邪而致湿阻、热蕴、血瘀、痰凝等病理变化。其中血瘀较为常见，故IgA肾病气阴两虚患者多兼血瘀，与IgA肾病预后关系密切。疾病后期终至气阴亏虚。因此，对IgA肾病气阴两虚证进行更深入研究，有利于提高IgA肾病气阴两虚证的辨证论治水平，为临床辨证用药提供参考。有研究认为，IgA肾病免疫沉积物组成与中医证型有一定相关性，气阴两虚证患者免疫沉积以IgA+IgG

LeeⅣ～和IgA+IgG+C3为主，且病理变化较重，多以Ⅴ级为主[26-27]。

根据IgA肾病复杂的病因病机及临床表现辨证施治，多采用益气养阴、健脾益肾、活血化瘀等治法，均取得了一定疗效。杨霓芝教授以益气养阴活血法治疗IgA肾病，益气活血为主，方选四君子汤加制何首乌、山萸肉、女贞子等健脾益肾，丹参通络，通过益气活血法调节机体的免疫功能，改善体内微循环障碍，达到改善临床症状、减轻肾功能损害，延缓肾脏病进展的作用[28]。也有学者以益气养阴滋肾作为IgA肾病重要的治疗原则，善用黄芪、熟地黄、山萸肉等益气养阴之品，可有效降低URBC及尿蛋白排泄，稳定肾功能，延缓IgA肾病进展[29]。李亦聪等[30]研究表明，中药方剂联合西药能有效治疗气阴两虚型IgA肾病，有效改善中医症状，减轻血尿及蛋白尿，降低炎症因子，改善肾功能。

本研究尚存在一定局限性：①作为单中心研究，样本量少，纳入研究对象有限，没有纳入患者确诊后的治疗情况，而确诊后的治疗对预后有重要影响。该模型仅进行内部验证，缺乏外部验证，因此结果有一定局限性，可能不适用于全部种族或人群。②本研究中位随访时间相对较短，对于IgA肾病患者的长期预后仍需长时间随访进一步观察。③本研究为回顾性研究，可能存在一定程度的选择偏倚和信息偏倚，所得结论仍需大样本、多中心、前瞻性的研究进行验证。参考文献：

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（收稿日期：2023-03-16） （修回日期：2023-06-03；编辑：季巍巍）