苓桂气化方治疗射血分数保留的心力衰竭早期的临床研究

1，2，李知轩 1，石玉姣1，2，乔文博1，2，杨晨光1，2，刘思雨1，2，刘永成1，2，董国菊 1

刘春秋

1.中国中医科学院西苑医院，北京 100091；2.中国中医科学院研究生院，北京 100700摘要：目的 评价苓桂气化方对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）早期气化不利证见水饮内停患者运动耐量及心脏舒张功能的影响。方法 采用随机数字表法将60例患者随机分为对照组和试验组各30例。对照组予西医常规治疗，试验组在此基础上予苓桂气化方颗粒，每次1袋，每日2次，口服。2组均治疗4周。比较2组治疗前后6 min步行试验（6MWT）距离、堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分、中医症状积分、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、运动负荷下左室舒张末期内径（LVEDD）、左心房内径（LAD）、室间隔厚度（IVST）、左室舒张早期充盈速度峰值（E）和心房收缩期左心室充盈速度峰值（A）。监测2组患者安全性指标。结果 与本组治疗前比较，2组治疗后6MWT距离、KCCQ评分、中医症状积分及E、A值均明显改善（P<0.01）， NT-proBNP、LVEDD、LAD、IVST差异无统计学意义（ P>0.05）。2组治疗后比较，试验组6MWT距离、KCCQ评分、中医症状积分及E、A值均优于对照组（P<0.05， P<0.01）， 2组 NT-proBNP、LVEDD、LAD、IVST差异均无统计学意义（P>0.05）。研究期间， 2组均未发生不良反应及不良事件。结论 苓桂气化方可改善HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者的运动耐量和心脏舒张功能，抑制HFpEF早期心脏重构，延缓HFpEF发展进程。关键词：射血分数保留的心力衰竭；苓桂气化方；心脏舒张功能；随机对照试验中图分类号：R259.416.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2024)05-0151-06 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202307506开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Clinical Study on Linggui Qihua Prescription in the Treatment of Early Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

LIU Chunqiu1,2, LI Zhixuan1, SHI Yujiao1,2, QIAO Wenbo1,2, YANG Chenguang1,2,

LIU Siyu1,2, LIU Yongcheng1,2, DONG Guoju1

1. Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100091, China;

2. Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

Abstract: Objective To evaluate the effects of Linggui Qihua Prescription on exercise tolerance and cardiac diastolic function in patients of early heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) who have unfavorable qi circulation and fluid retention. Methods Totally 60 patients were divided into control group and experimental group using a random number table method, with 30 patients in each group. The control group was given routine Western medicine treatment, while the experimental group was given Linggui Qihua Prescription, one bag each time, orally twice a day. Both groups were treated for 4 weeks. The six-minute walk test (6MWT) distance, Kansas city cardiomyopathy questionnaire (KCCQ) score, TCM symptom score, N-terminal pro-B type natriuretic peptide (NT-proBNP) of both groups were compared before and after treatment, and left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), left atrial internal diameter (LAD), interventricular septal thickness (IVST), left ventricular early diastolic filling peak velocity (E), and atrial systolic left ventricular filling peak velocity (A) were detected under exercise load. Patients in both groups were monitored for safety indicators. Results Compared with before treatment, patients in both groups showed significant improvements in 6MWT distance, KCCQ score, TCM基金项目：国家自然科学基金（82074423）；中国中医科学院科技创新工程项目（CI2021A00903）通讯作者：董国菊，E-mail：13691393589@163.com

symptom score, E and A values after treatment (P<0.01), while there was no statistical significance in NT-proBNP, LVEDD, LAD and IVST (P>0.05). After treatment, the 6MWT distance, KCCQ score, TCM symptom score, E and A values of the experimental group were better than those of the control group (P<0.05, P<0.01). There was no statistical significance in NT-proBNP, LVEDD, LAD and IVST between the two groups (P>0.05). During the study period, neither group experienced any adverse reactions or events. Conclusion Linggui Qihua Prescription can improve the exercise tolerance and cardiac diastolic function of patients with early HFpEF who have unfavorable qi circulation and fluid retention, inhibit early cardiac remodeling of HFpEF, and delay the development process of HFpEF.

Keywords: heart failure with preserved ejection fraction; Linggui Qihua Prescription; cardiac diastolic fraction; randomized controlled trial

射血分数保留的心力衰竭（ heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一种以心脏舒张功能减退为主的心力衰竭[1]，随着人口老龄化加剧，我国的HFpEF患病率逐年增高[2-3]。由于预后较差，相关指南提出将治疗基线前移[4]，即在HFpEF B期对患者进行干预，以避免或延缓疾病加重。B期患者虽无心力衰竭症状和体征，但仍存在不同程度活动耐量下降[5-7]，需及时干预，西医目前尚无针对B期的有效疗法。中医药具有多成分、多靶点防治HFpEF的优势，但既往研究因缺乏分期界定，对HFpEF早期进行防治的中医药临床研究鲜见。2023年专家共识指出， HFpEF中医早期相当于西医B期[8]，为中医早期防治HFpEF提供了明确的临床界定和参考依据。课题组根据HFpEF早期气化不利的核心病机，在经方苓桂术甘汤基础上化裁出苓桂气化方对HFpEF早期患者进行干预，该方具有益气活血利水之功，前期动物实验表明，其能改善HFpEF大鼠糖脂代谢和心脏舒张功能[9]。本研究评价苓桂气化方对HFpEF患者运动耐量及心脏舒张功能的影响，为早期防治HFpEF提供思路和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为探索性小样本临床研究。纳入2022年3月－2023年3月在中国中医科学院西苑医院HFpEF早期、中医辨证为气化不利证见水饮内停的患者60例，采用随机数字表法按1∶1将患者分为试验组和对照组。2组年龄、性别、体质量指数（BMI）、基础疾病比较

1。

差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表本研究经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审批

（2022XLA003）。

1.2 西医诊断标准

HFpEF早期诊断标准参照美国心脏协会发布的指

南[10]及《射血分数保留心衰中西医病证结合的分期诊

断专家共识》[8]制定。①患者无心力衰竭症状和体征； ②左室射血分数≥50%，加至少一条相关心脏超声指标（左室壁厚度≥12 mm、三尖瓣反流速度>2.8 m/s等）即可诊断。

表1 HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者一般资料2组比较

项目对照组（30例）试验组（30例）性别（男/女，例） 16/14 16/14年龄（xˉ±s，岁）

67.83±8.65 69.83±9.34 BMI（xˉ±s，kg/m2）

25.90±1.98 25.56±2.50基础疾病（前5位，例）

高血压 26 26

冠心病 18 22

高脂血症 19 19

糖尿病 15 15

心房颤动 9 12 1.3

中医辨证标准参考《中医诊断学》[11]及《慢性心力衰竭中西医

[12]

结合诊疗专家共识》 制定气化不利证见水饮内停辨证标准。①主症：喘促不得卧；隐性水钠潴留；浮肿；听诊肺部湿啰音；舌淡胖有齿痕，或苔滑；胸片或肺CT提示肺水肿或肺淤血；胸水，或腹水，或心包积液。②次症：咳吐清稀痰涎，或喉中痰鸣；头重如裹，或眩晕；口淡不渴，或口中黏腻，或口渴喜热饮，饮入不多，或口干不欲饮，或口渴水入即吐；周身困重；小便短少或小便不利；脘痞，或呕恶。③脉象：沉或弦、滑。具备主症2项，或主症1项加典型舌象，或主症1项加次症2项，参考脉象，即可明确辨证。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②导致HFpEF的基础疾病为高血压和/或冠心病（包括冠脉微循环障碍）者；③年龄 岁；④自愿参加本研

40～85究并签署知情同意书。

1.5

排除标准①对本研究药物过敏者；②其他类型导致HFpEF的疾病（如心肌病、右心和肺动脉高压相关疾病、心外疾病）者；③妊娠期或哺乳期女性；④存在精神疾病患者或依从性差者；⑤存在严重的认知功能障碍或其他原因而无法交流者。

1.6 治疗方法

对照组按照2021年欧洲心脏病学会年会发布的心力衰竭指南[1]给予西药治疗。治疗组在上述基础上予苓

桂气化方颗粒（含茯苓20 g、桂枝15 g、白术10 g、赤芍10 g，27.5 g/袋，广东一方制药有限公司，批号2203001），每次1袋，每日2次，餐后1 h温水冲服。2组均连续治疗4周，治疗前1周及治疗期间不可服用其他中药制剂。

1.7 观察指标

1.7.1 主要疗效指标

2组于治疗前后进行6 min步行试验（6MWT）[13]。测试前告知患者试验方法和目的，测试过程中患者可根据自身情况调整步伐速度，步行至6 min时记录行走距离。

于治疗前后与2组患者面对面进行堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-12）调查，包括HFpEF对患者活动限制程度和生活方式影响程度的评估[14]。

1.7.2 次要疗效指标

于治疗前后参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[15]对2组患者进行中医症状评分。按照症状的无、轻、中、重，主症（心悸、气短、疲劳乏力）分别计0、2、4、6分，次症（气喘、出汗、畏寒、胸闷痛、口干、咳嗽、尿少、腹胀）分别计0、1、2、3分。各项症状评分之和为中医症状积分。

于治疗前后采集2组患者血液标本，由检验科人员采用免疫荧光法（罗氏Cobas602全自动电化学发光免疫分析仪）检测氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP），对测量人员设盲。

于治疗前后由超声室人员检测2组患者运动负荷下超声心动图相关指标，包括左心房内径（LAD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、室间隔厚度（IVST）、左室舒张早期充盈速度峰值（E）、心房收缩期左心室充盈速度峰值（A）。采用美国GE Vivid E95彩色多普勒超声诊断仪，探头M5Sc-D，频率1.5～4.6 MHz，帧频50～80帧/s。

1.7.3 安全性指标

对2组患者进行安全性监测，观察并记录所有不良反应和不良事件。1.8统计学方法xˉ±s采用SPSS23.0统计软件分析数据。计量资料以表示，采用t检验；计数资料以百分比表示，采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后6 min步行试验距离比较与本组治疗前比较，2组治疗后6MWT距离均明显增加（P<0.01）；2组治疗后比较，试验组6MWT距离优于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者距离比较（xˉ±s，m）

治疗前后6MWT

组别 例数治疗前 治疗后试验组 30 475.37±19.16 497.27±19.01**#对照组 30 476.10±17.33 485.80±17.39**注：与本组治疗前比较，**P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.2 2组治疗前后堪萨斯城心肌病问卷评分比较与本组治疗前比较，2组治疗后KCCQ评分均明显升高（P<0.01）；2组治疗后比较，试验组KCCQ评分高于对照组（P<0.01）。见表3。

表3 2组HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者治疗前后KCCQ评分比较（xˉ±s，分）

组别 例数治疗前 治疗后试验组 30 66.39±4.86 77.05±4.03**##对照组 30 67.61±3.57 73.94±4.52**注：与本组治疗前比较，**P<0.01；与对照组治疗后比较，##P<0.01 2.3 2组治疗前后中医症状积分比较与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分均明显降低（P<0.01）；2组治疗后比较，试验组中医症状积分低于对照组（P<0.01）。见表4。

表4 2组HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者治疗前后中医症状积分比较（xˉ±s，分）

组别 例数治疗前 治疗后试验组 30 10.00±1.58 2.67±1.30**##对照组 30 9.33±1.79 5.03±1.73**注：与本组治疗前比较，**P<0.01；与对照组治疗后比较，##P<0.01 2.4 2组治疗前后氨基末端脑钠肽前体比较与本组治疗前比较，2组治疗后NT-proBNP含量均有下降趋势，但差异无统计学意义（P>0.05）；2组治疗后比较，NT-proBNP含量差异无统计学意义（P> 0.05）。见表5。

表5 2组HFpEF早期气化不利证见水饮内停患者治疗前后NT-proBNP含量比较（xˉ±s，pg/mL）

组别 例数治疗前治疗后试验组 30 126.67±129.03 121.98±88.21对照组 30 95.46± 78.58 77.95±45.18

2.5 2组治疗前后心脏超声指标比较与本组治疗前比较，2组治疗后E、A值均明显改善（P<0.01），LVEDD、LAD、IVST差异无统计学意表6 2组HFpEF

注：与本组治疗前比较，**P<0.01；与对照组治疗后比较，#P<0.05

2.6 2组安全性评价

所有患者均完成试验，2组患者治疗过程中均未出现明显不良反应和不良事件。

3 讨论

老年患者血管弹性和顺应性变差，相应的基础疾病增多，加速了心力衰竭的发生和发展，而心力衰竭的疾病进程具有不可逆性，如能早期进行防治，可减缓疾病的进展。由于HFpEF临床的异质性及病机的复杂性，导致针对HFpEF的有效方法较少，相关研究仅钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂对HFpEF有效[10，16]。目前尚无针对HFpEF B期的治疗，临床主要以药物治疗原发病，有研究显示，运动可提高HFpEF B期患者

的活动耐量[17]，但老年患者大多不适合高强度运动，

疗效有限。中医在早期防治疾病进展方面具有一定优势，本研究根据专家共识纳入HFpEF早期患者进行探索性研究，旨在探讨中医药能否改善早期患者活动耐量、抑制心脏重构，进而延缓疾病进展。

经多年临床经验总结和文献分析，课题组结合气化学说对HFpEF的中医病机做出阐释，认为HFpEF是由于阳气敷布不利、气化障碍所致，进而引起血瘀、

饮停等病理情况[18]，基于此，研制苓桂气化方用于治

疗HFpEF早期患者。有研究分析27项随机对照试验认为，苓桂术甘汤可提高心力衰竭患者的心功能，减轻心肌纤维化[19]。根据HFpEF早期病机对苓桂术甘汤进行化裁，苓桂气化方中茯苓为君药，可利水渗湿消肿；桂枝为臣药，入心经，能温阳化气，气为血之帅，该药既能推动气化，又能鼓动血行；赤芍为佐，归肝经，能和气血，补充苓桂术甘汤缺乏的活血化瘀之功；白术为使，可顺中气，调节升降。四药配伍，使三焦得畅、气化得行、饮祛瘀散。药理研究显示，茯苓可降血脂、降血糖、减轻体质量等[20-21]。桂枝可降血糖、抗氧化[22-23]。赤芍可在多系统中发挥功效，具有保护

心肌细胞、稳定微循环、抗动脉粥样硬化等药理作

义（P>0.05）。2组治疗后比较，试验组E、A值优于对照组（P<0.05），IVST、LVEDD、LAD均低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

用[24]，芍药苷是赤芍的重要成分之一，研究表明芍药苷能减轻慢性心力衰竭大鼠心肌纤维化，进而改善大

鼠心脏功能[25-26]。白术有抗炎、抗氧化、免疫调节作用[27]，炎症是心力衰竭发生和发展的关键因素之一，

等[28]发现，白术内酯Ⅰ可通过氧化修饰血管平滑肌Li细胞的增殖和迁移，降低炎症细胞因子水平。

HFpEF早期患者存在运动耐量下降，但患者尚未察觉，可能与HFpEF患者的心脏舒张功能障碍和左室功能储备被限制有关[29-30]。中医症状积分和KCCQ评分是临床研究中评估心力衰竭患者病情的常用指标[31]，可以良好地反映患者生活质量和活动耐量情况。此外，结合6MWT可以进一步评估患者的运动耐量，由于HFpEF早期患者仅在运动负荷下才可能出现不适，所以本研究在运动负荷下进行心脏超声检测，以观察患者心脏结构和功能变化，其中E、A是反映心脏舒张功

能的重要指标[32]，对评估患者病情有一定参考意义。

虽然HFpEF早期患者的BNP正常或轻度升高，但仍存在较高的死亡风险[33]，故本研究对其进行检测。

本研究结果显示，HFpEF早期患者日常活动不受限，但在负荷下会出现不适，患者治疗后不适症状减轻或发生频率降低。6MWT结果进一步验证患者治疗后运动耐量有所提高，试验组步行距离增加更多，改善更为明显。超声检测结果同样显示出上述特点，患者在运动负荷下E、A明显恶化，使运动时心搏量减少、心排血量上升不足和心脏不同程度的受损。与对照组比较，试验组治疗后患者心房和心室内径缩小，心脏舒张功能不同程度改善。但由于用药疗程较短，除E、A外，2组其他超声指标差异无统计学意义。通过KCCQ评分和中医症状积分可发现，试验组患者症状改善更明显，尤其在减轻乏力感方面，患者生活质量明显提高。本研究中，2组治疗前后NT-proBNP含量正常，符合HFpEF早期患者特点，治疗后NT-proBNP有进一步下降趋势，但差异无统计学意义，考虑与样

本量小及观察周期短有关。

综上所述，HFpEF早期的中医病机为气化不利，治疗应以温阳化气为主，苓桂气化方可通化三焦、活血利水，改善HFpEF早期患者的活动耐量，改善运动负荷下的心脏结构和心脏舒张功能，为中医早期防治HFpEF提供治疗思路。但本研究为单中心探索性试验，今后有待大样本量的多中心、随机双盲对照试验进一步评价苓桂气化方治疗HFpEF早期的临床疗效及其可能的作用机制。

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（收稿日期：2023-07-26） （修回日期：2023-09-06；编辑：季巍巍）