基于代谢组学探讨中医肾虚证物质基础研究概况

苏海燕1，刘俊宏1，王柏清1，刘晓燕1，牛媛媛2，胡彦军3，苏怡琴 3

1.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730020；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；

3.临洮县中医院，甘肃 临洮 730500摘要：“证候”是中医学辨证论治的理论基石，证候的表型组学研究是回答中医药科学性问题的关键环节。肾虚证在临床各科疾病中极为常见，但其客观化研究仍存在物质基础认识模糊、评价标准不完备等难点。代谢组学符合中医学“整体观念”特征，为揭示证候理论实质提供新视角，可较好地结合系统生物学与中医证候。本文梳理肾虚致病的复杂性、多样性与机体代谢网络失稳的相关性，认为氨基酸代谢、菌群代谢及能量代谢紊乱等是中医肾虚证的微观物质体现，且不同疾病的同一证型、同一证型不同表型间的内源性代谢产物均具备良好鉴别效应与诊断价值，可为进一步阐释中医证候学特征、肾虚证实质认识及客观评价研究提供参考。

关键词：代谢组学；肾虚证；生物标志物；整体观念；物质基础；科学内涵

中图分类号：R241.6 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2024)05-0172-06 DOI：10.19879/j.cnki.1005-5304.202308202 开放科学（资源服务）标识码（OSID）： Discussion on Research Overview of Material Basis of TCM Kidney Deficiency Syndrome Based on Metabonomics

SU Haiyan1, LIU Junhong1, WANG Baiqing1, LIU Xiaoyan1, NIU Yuanyuan2, HU Yanjun3, SU Yiqin3

1. Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730020, China;

2. Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, China;

3. Lintao Hospital of Traditional Chinese Medicine, Lintao 730500, China

Abstract: “Syndrome” is the theoretical cornerstone of TCM syndrome differentiation and treatment, and the phenomic study of syndrome is the key link to answer the scientific questions of TCM. Kidney deficiency syndrome is very common in clinical diseases, but its objectification research still has some difficulties, such as confusing understanding of material basis and incomplete evaluation criteria. Metabolomics conforms to the “holistic concept” of TCM and can provide a new perspective to reveal the essence of syndrome theory. It is considered to be the hub and bridge between systems biology and TCM syndrome. This article reviewed the correlation between the complexity and diversity of kidney deficiency syndrome and the instability of the body’s metabolic network. It is believed that amino acid metabolism, microbial metabolism, and energy metabolism disorders are the micro material manifestations of TCM kidney deficiency syndrome. Moreover, the endogenous metabolites of the same syndrome type of different diseases and different phenotypes of the same syndrome have good differential effects and diagnostic value, which can provide reference for further elucidating the characteristics of TCM syndromes, understanding the essence of kidney deficiency syndrome, and objectively evaluating research.

Keywords: metabolomics; kidney deficiency syndrome; biomarker; holistic concept; material basis; scientific connotation

中医学“证”或“证候”是疾病某一病理阶段病

基金项目：国家自然科学基金（82160883、81660773）；甘肃省科技计划－重点研发计划（22YF7FA100）因、病位、病性的抽象概括，对中医药“方证相应”原则下的辨证施治具有重要价值，但其临床主观经验性较强、生物学基础认识模糊且缺乏统一标准规范，因此，如何运用现代科学技术阐释中医证候的科学内

涵，是目前中医药现代化急需回答的科学问题。机体受扰后内稳态失衡、代谢物水平波动，均可视为疾病内在病理状态的应激与反馈，但疾病具体发展为某一证候时（以肾虚证为例），生物代谢物的变化规律如何，仍有待进一步阐明。随着多组学技术的迅猛发展，运用与证候复杂性相匹配的代谢组学技术，可为探索中医证候表型的物质基础提供新思路。

基于此，本文立足临床发现问题→动物实验验证→临床实践再回归的反馈关系链，将肾虚致病的广泛性、复杂性、多样性与机体代谢网络失稳相结合，一方面重点梳理临床常见疾病中肾虚证相关代谢谱群的变化模式，全方位剖析不同疾病同一证型（肾虚证）的证候实质，从代谢角度不断扩展中医学“异病同治”的科学内涵，另一方面归纳总结同一证型不同分期（肾阳虚、肾阴虚、肾精亏虚）模型构建及生物代谢物的波动特征，以期从临床研究与动物实验双层面诠释肾虚证不同表型的物质基础，进一步推动中医证候宏观表象与微观表型的跨尺度关联。

1 代谢组学技术参与中医证候表型的研究过程

《灵枢·本藏》记载“视其外应，以知其内藏，则知所病矣”。《丹溪心法》有“知其内者，当以观外乎诊于外者，斯以知其内，盖有诸内者，必形诸外”，突出强调通过分析机体外在的表象变化，可以推测疾病内在的病理本质。证候作为疾病某一阶段症状、体征的规律概括，在外部复杂表象下必然存在内部生物学基础的支撑改变，但证候变化同时具备动态性、非线性、多维性特征，若单纯研究某一细胞因子，则较难实现多重物质基础的科学诠释，而代谢组学技术可与证候复杂性相契合，故已逐渐成为中医证候表型研究的重要工具。具体而言，代谢组学是指充分利用超高效液相色谱-四极杆飞行时间串联质谱法（UHPLC-QTOF/MS）、气相色谱-飞行时间质谱联用（GC-TOF/ MS）、氢核磁共振谱（1HNMR）等现代科学技术优势，对机体靶组织、细胞、体液、粪便等相对分子质量< 1 000的内源性小分子代谢物进行定性定量分析，借助

特定数据库完成信息资源整合及多维统计分析[1-2]。目

前，代谢组学已成为除基因组学、蛋白质组学、脂类组学、免疫组学、糖组学、RNA组学、影像组学、超声组学、转录组学外，揭示中医证候学实质的另一研究手段。

有研究指出，不同疾病的同一证型、同一证型的不同表型，以及疾病治疗前后的内源性代谢物谱均存在特征性改变，表明借鉴代谢组学优势筛选特定代谢标志物群可为中医证型的客观评价与鉴别诊断提供科

学依据[3-4]。肾藏五脏六腑之精，肾虚证为临床各科疾

病中的常见证型，多由本脏自病或他脏疾病引发，以腰膝酸软、倦怠乏力、耳鸣耳聋、齿发枯槁等为主要临床表现，现代医学将其概括为肾脏和神经内分泌免疫网络（下丘脑-垂体-肾上腺轴）缺乏症，提示正确把握肾虚证的病机变化规律，从代谢组学角度阐明其客观物质基础与科学内涵，对于临床各类疾病伴见肾虚证的防治均具有重要指导意义，以此为切入点探析肾虚证的差异代谢物与潜在效力，从机体代谢水平为肾虚证的鉴别诊断、药物治疗及客观评价提供理论指导。

2 不同疾病同一证型（肾虚证）的临床代谢组学研究

目前肾虚证代谢组学研究的疾病范畴包括骨质疏松症、不孕不育、乙型肝炎肝硬化、糖尿病肾病、多囊卵巢综合征等，契合中医学强调肾与膀胱相表里，主骨生髓、主水、主生殖、司二便，乙癸同源的哲学属性。《素问·宣明五气篇》“五脏所主……肾主骨”，肾虚则骨弱筋纵肉缓、钙磷吸收障碍、骨稳态活性下降，表明肾虚证可见于腰椎间盘突出症、骨质疏松症、

类风湿关节炎等骨伤科疾病[5-7]。《素问·上古天真论

篇》有“女子二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”，若肾虚则精气不充，冲任虚惫，胎元不固，出现卵巢早衰、习惯性流产、子宫内膜异

位症等[8-9]，提示肾虚证亦为妇产科疾病的重要病理阶

段。如《灵枢·经脉》“人始生，先成精，精成而脑髓生”，即肾精充盈则神机得助、才智得养，若肾虚脑髓衰减，则出现元神失用、愚钝难记等认知障碍表现，表明肾虚证（兼肝郁、血瘀）同样参与血管性痴呆[10]、阿尔茨海默病[11]、帕金森病等疾病进程。组织检测与样品收集常涉及血清（血浆）、尿液、精浆、粪便、肾上腺组织、睾丸组织等，均可从不同角度丰富了肾虚证的代谢组学特征。

2.1 骨质疏松症

骨代谢紊乱在中老年骨关节疾病中起重要作用。郭胜男等[12]采用UPLC-MS/MS法对原发性骨质疏松肾阳虚证患者进行血清差异代谢物的筛选与分析，结果

γ-氨基丁酸、犬尿酸、尿黑酸、黄嘌呤、鸟苷、发现

十二烷二酸等93个代谢物上调，丙氨酸、肌氨酸、苯乙酰甘氨酸、3-羟基马尿酸、苯乙酰甘氨酸等64个代谢物下调，主要参与色氨酸代谢、谷胱甘肽代谢、磷脂酶D信号通路、精氨酸和脯氨酸代谢等信号通路。

魏戌等[13]研究发现，与骨量正常人群相比，骨质疏松症肾阳虚证患者血清骨钙素水平、血镁水平最高（P< 0.05，P<0.01），而肾阳虚证与肝肾阴虚证患者较正常

人群Ⅰ型原胶原氨基端肽、Ⅰ型胶原羧基端肽交联、代谢生化指标的差异表达是区分骨质疏松症不同证候表型及疗效评价的重要参考依据。

2.2 男性不育症

肾阳亏虚证为男性不育症的主要证候[14]，精浆代谢组学可全面动态地反映精子的功能状态，故借助UHPLC-Q-TOF/MS代谢组学鉴别不育男性的不同中医证候，进一步探索其发病机理。Chen等[15]研究发现，相较于正常可育男性，不育症肾阳亏虚证患者精浆样品中存在41种差异代谢物（其中18种处于正离子模式，如甘露醇、苯基丙酮酸、牛磺胆酸、2-酮-6-氨基己酸等，23种处于负离子模式，如次黄嘌呤、胸苷乙二醇、柠檬酸、脱氢抗坏血酸、谷氨酸等），提示肾阳亏虚证的潜在代谢途径与芳香族氨基酸的生物合成和代谢、三羧酸循环和鞘脂代谢等相关。由此可见，精浆代谢组学的辅助及证相关标志物的成功筛选，将会不断促进生殖诊断及中医药干预不育症的发展。

2.3 乙型肝炎肝硬化

尿液代谢组学参与乙型肝炎后肝硬化患者的临床辨证分型。Wang等[16]研究健康对照组、肝硬化患者（肝肾阴虚证33例、湿热内阻证30结果表明，肝肾阴虚证患者存在乌头酸、柠檬酸和

碱性磷酸酶、血清骨钙素水平更高（P<0.01），提示骨2-戊二酸的显著变化，而湿热内阻证患者马尿酸和4-吡

啶羧酸发生显著变化，主要参与能量代谢、肠道微生物群代谢、氧化应激和胆汁酸代谢等途径，提示通过鉴定代谢物和信号通路的不同表达谱，可一定程度上丰富中医辨证原则的现代生物学特征。同类研究运用GC-TOF/MS技术发现，乙型肝炎肝硬化患者（肝胆湿热证40例、肝肾阴虚证41例）存在特异性代谢物6个且两证型间的代谢产物区分良好（肝胆湿热证为岩芹酸、瓜氨酸、棕榈油酸、尿素、乙醇酸、肉豆蔻酸、亚油酸、棕榈酸，涉及亚油酸代谢通路；肝肾阴

α-生育酚、1,5-脱水山梨醇、戊二酸焦谷氨酸、虚证为L-哌可酸、L-阿拉伯糖醇、甘油酸、L-苏氨酸，涉及丝

氨酸、甘氨酸及苏氨酸代谢途径）[17-18]，这一变化体

现出疾病不同阶段的证候转化特征及“同病异治”理念的科学性。

2.4 糖尿病肾病

基于核磁共振谱的多变量分析代谢组学策略发现，与糖尿病肾病（非肾阴虚证23例）比较，糖尿病肾病（肾阴虚证29例）体内存在特异性代谢产物（肌酐、柠檬酸盐、氧化三甲胺、苯丙氨酸和酪氨酸水平降低，丙氨酸、甘氨酸和牛磺酸水平升高），且其物

质变化与氨基酸代谢、能量代谢和肠道微生物改变有关[19]。但考虑到临床糖尿病肾病“阴虚为本，燥热为

标，兼血瘀、痰饮”等病机的复杂性，特异性代谢产物的模式筛选是否具备良好重复性与稳定性，以及代谢物变化与糖尿病肾病存在的因果关系，仍需进一步明确。

3 同一证型（肾虚证）不同表型的代谢组学变化

3.1 肾阳虚证

基于代谢组学研究肾阳虚证的发病机理及干预靶标，目前已完成大量前期工作并取得阶段性成效。Du等[20]选用6周龄雄性SD大鼠，腹腔注射氢化可的松20 d复制肾阳虚证大鼠模型，相较于空白组，造模组大鼠出现不同程度倦怠、消瘦、蜷卧、脱毛，皮质醇、

甲状腺素、睾酮浓度显著降低（P<0.05）等典型病理

特征。进一步使用UHPLC-Q Exactive Orbitrap-MS对模型大鼠肾上腺和睾丸组织进行代谢组学分析，鉴定筛选出19种与脂质代谢强相关的肾上腺代谢物（如胆汁酸、十六碳五烯酸）及31种睾丸代谢物（如L-苹果酸、柠檬酸），主要涉及乙醛酸和二羧酸代谢，烟酸和烟酰胺代谢，花生四烯酸代谢，鞘脂代谢和谷胱甘肽代谢，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成等关键代谢途径方面。

Huang等[21]依据UHPLC-MS和主成分分析策略，采取腹腔注射氢化可的松15 d复制肾阳虚证大鼠模型，研究表明，肾阳虚大鼠体内存在代谢紊乱并鉴定出16种潜在生物标志物，如血浆的苯丙氨酸、色氨酸、胆酸、溶血磷脂酰胆碱和尿液的苯丙氨酸、马尿酸盐、苯乙酰甘氨酸、N(2)-琥珀酰-l-鸟氨酸、肌酐、α-酮戊二酸、柠檬酸盐、硫酸苯酚、硫酸吲哚酚、甲酚等。Feng 等[22]进一步结合特殊数据库，对肾阳虚证大鼠1HNMR的差异代谢进行鉴定，筛选出29种与肾阳虚证相关的差异代谢物产物（如乳酸、缬氨酸、异亮氨酸）且均具有较强诊断力。差异代谢物途径分析中发现了与肾阳虚证相关的11条代谢途径，如乙醛酸和二羧酸代谢、柠檬酸循环、氨酰tRNA生物合成、丙酮酸代谢、糖酵解/糖异生等。值得注意的是，与同类研究相比，该研究首次鉴定出11种特征性代谢物，如N,N-二甲基甘氨酸、胍基乙酸和乙醇酸盐等，这在一定程度上丰富了中医学“肾主骨”“肾骨轴”理论的科学内涵及应用范畴。

实验用肾阳虚证模型的复制以雄性SD大鼠选择为主，但也存在Parkin基因敲除小鼠[23]等，以腹腔注射氢化可的松减少肾上腺皮质分泌类固醇激素，15～20 d

后根据体质量、活动状态、肛门温度、摄食量、摄水

量、环磷酸腺苷（cAMP）/环磷酸鸟苷（cGMP）比

值、皮质醇与甲状腺素血清浓度及组织病理学指标作为模型评价依据，表明肾阳亏虚证的发病机制主要与碳水化合物代谢、氨基酸代谢、维生素代谢、核苷酸代谢、脂质代谢、肠道菌群代谢、能量代谢等途径相关。因此，靶向机体代谢失衡可为以肾阳虚证为核心的疾病防治提供新思路。

3.2 肾阴虚/肝肾阴虚证

阴阳互为消长，且病程日久易致肾阳损及肾阴，

为进一步明确肾阴虚证模型的病理机制，王倩等[24]基

于肠道菌群及粪便代谢组学，选择SPF级SD雄性大鼠灌服甲状腺片混悬液21 d复制模型，结果发现空白对照组与模型组之间存在特异性代谢物48个，涉及代谢通路8条（如甘油酯代谢，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等），其中2条代谢通路（氨酰tRNA生物合成、丙酮酸代谢）差异具有

统计学意义（P<0.05），提示能量代谢与蛋白质代谢对肾阴虚证模型的发生发展具有重要影响。刘绍博等[25]

以氢化可的松溶液灌胃4d（每日50 mg/kg）复制肾阴虚证大鼠模型，结合UPLC-MS高通量液质联用技术找到肾阴虚证血液代谢标记物26个（如前列腺素H3、5-羟基-6-甲氧基吲哚葡萄糖醛酸、前列腺素A1等），主要与甘油磷脂代谢、类固醇激素生物合成、戊糖与葡萄糖醛酸相互转化、糖基磷脂酰肌醇、视黄醇代谢、一级胆汁酸生物合成相关。

侯燕等[26-27]选择SPF级雄性昆明小鼠180只，予甲状腺片溶液160 mg/kg灌胃14 d复制肾阴虚证动物模型，以小鼠力竭游泳时间模拟“虚证”表现、肌糖原/肝糖原及相关生化指标进行客观模型评价，与空白组比较，肾阴虚证小鼠血清代谢产物血乳酸、游离脂肪

酸、血尿素氮、三酰甘油显著升高（P<0.01），能量代

谢酶肌酸激酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶显著升高

（P<0.01），乳酸脱氢酶显著降低（P<0.01），经药物干

预后上述趋势得到不同程度扭转，提示滋阴清热之霍山石斛干预肾阴虚证模型小鼠的作用机制与加快代谢产物清除、降低能量消耗有关。

实验用肾阴虚证模型复制多选用雄性SD大鼠或昆明小鼠，灌服甲状腺片混悬液14～21 d，或左甲状

腺素钠+夹尾刺激[28]模拟肾阴虚证（肝肾阴虚证）甲状

腺或肾上腺损伤的病理环境，选择cAMP/cGMP比值、Na-K-ATP酶、脏器指数、饮水量、大便干湿比、肛温等评判模型成功与否，以“方药测证”揭示能量代谢、氨基酸代谢、肠道微生物组群、氧化应激等是肾阴虚证（肝肾阴虚证）的物质基础。值得注意的是，造模方法引起代谢物水平变化的波动范围如何，仍缺少客观定量依据，且与临床复杂因素致病的契合度仍有待进一步探索。

3.3 肾精亏虚证

肾藏精、司二便，开窍于耳，主生长发育且依赖脾胃后天之精的滋养补给，如《素问·上古天真论篇》记载“肾者主水，受五脏六腑之精而藏之，故五脏盛，乃能泻”“肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”“丈夫八岁，肾气实，发长齿更……三八，肾气平均，筋骨劲强……”。再有《普济方》所言“夫齿者骨之精华，骨乃肾之所主……人肾气强则齿自坚”。肾精亏虚证的模型构建多选择昆明种雄性小鼠，以惊恐伤肾或房事不节+力竭游泳、维生素D缺乏或阻断维生素D合成等方法为主，造模20～28 d后侧重于观察生殖指标与生长发育系数，如胚胎存活数、精子畸形率、黄体生成素、骨骼、毛发、牙齿生长情况、25(OH)D3等[29]，但对于单纯肾精亏虚证所引

起的代谢物水平波动及代谢途径改变的研究少有报道。杜文婷等[30]基于病证结合研究表明，颈动脉粥样硬化肾精亏虚证患者血浆代谢谱存在特征性改变，其

中由肉碱、泛酸酯、D-阿洛糖、柠檬酸盐等代谢物所介导的氨基酸生物合成、ATP结合转运蛋白、胆汁酸分泌、次生代谢产物合成代谢途径参与肾精亏虚型动脉粥样硬化的病理形成过程，提示上述差异代谢物对于临床病证结合动脉粥样硬化的鉴别诊断具有重要意义，但肾精亏虚证的对应代谢谱群改变仍有待进一步阐明。

4 小结与展望

中医证候研究是中医药发展的核心环节，但缺乏规范化的客观评价标准。代谢组学技术作为系统生物学研究的微观工具，可多途径、多层面分析疾病不同状态下代谢产物分布及结构紊乱特征，与中医学整体观念具有高度契合性。代谢物水平变化作为终端信息的反馈中枢，在机体受内外因素干扰后的诊疗活动中发挥关键作用。因此，借鉴代谢组学方法研究中医学肾虚证引起的内源性代谢谱群变化，可为中医证型的客观评价提供实质参考。

本文经归纳总结后发现：①不同疾病肾虚证表型虽存在具体代谢产物表达水平的差异，但基本可溯源到氨基酸代谢、菌群代谢及能量代谢紊乱的相同物质基础；②同一疾病不同表型受多种因素影响（如疾病活动程度、环境因素、基因背景、检测手段和灵敏度、代谢物稳定性等），较难交集到相同或近似的物质基础，从病证结合研究视角切入发现，肾阳亏虚证主要

与碳水化合物代谢、氨基酸代谢、维生素代谢、核苷酸代谢、脂质代谢、肠道菌群代谢、能量代谢等途径相关，而能量代谢、氨基酸代谢、肠道微生物群、氧化应激等则为肾阴虚证的物质基础。

由此可见，应用代谢组学技术虽可从部分层面为肾虚证的实质认识提供新视角，但依旧存在以下难点：①中医证候具备动态变化的复杂性，而机体代谢水平稳定性差且易受内外环境干扰，如何最大程度排除刺激因素进行精准化诊疗仍待明确；②部分疾病存在遗传变异性[31]，单一组学研究手段尚不能完全揭示其病理特征，需结合基因组学、蛋白质组学等多组学技术丰富其理论实质；③脱离疾病单纯研究肾虚证物质基础的文献报道较为少见，而病证结合研究模式下不同疾病的病证模型差异较大，需充分考虑病-证相互作用引起的代谢水平变化；④肾虚证的不同分期与不同疾病肾虚证的动物实验仍处于起步阶段，且临床研究普遍存在病例数少、观察指标单一的发展局限，缺乏大样本、多中心、多学科协作的系统研究。因此，肾虚证相关生物标志物或代谢相关谱群的筛选与鉴别，需要全方位、多领域、多学科（化学计量学、生物信息学、药效动力学等）的交叉融合，并继续深入探索中医肾虚证的组学物质基础，以期为中医药的传承发展作出更大贡献。

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（收稿日期：2023-08-10） （修回日期：2023-09-20；编辑：向宇雁）