CJLIS (Traditional Chinese Medicine)

益气活血法治疗急性心­肌梗死及并发症研究进­展

- 白栋汉1,谭雨晴1,2,李军 1,郑超楠1,张乐松 1

1.中国中医科学院广安门­医院,北京 100053;2.北京中医药大学研究生­院,北京 100029

摘要:气虚血瘀证为急性心肌­梗死的常见证型,益气活血法作为急性心­肌梗死的主要治法之一,常用于治疗急性心肌梗­死后不同并发症如心绞­痛、经皮冠脉介入治疗术后­再狭窄、心室重构及心力衰竭等,临床效果显著。本文对益气活血法通过­抑制炎症水平、改善心肌细胞凋亡与自­噬、影响心肌纤维化及促进­血管新生等方面治疗急­性心肌梗死气虚血瘀证­的作用机制进行综述,以期为益气活血法治疗­急性心肌梗死气虚血瘀­证的科学性与有效性提­供理论参考。

关键词:益气活血法;急性心肌梗死;并发症;气虚血瘀证;综述

中图分类号:R259.422.2 文献标识码:A 文章编号:2095-5707(2024)02-0254-06

DOI:10.3969/j.issn.2095-5707.202302147 开放科学(资源服务)标识码(OSID):

Research Progress in the Treatment of Acute Myocardial Infarction and Improvemen­t of Complicati­ons with Tonifying Qi and Promoting Blood Circulatio­n Method

BAI Donghan1, TAN Yuqing1,2, LI Jun1, ZHENG Chaonan1, ZHANG Lesong1

(1. Guang'anmen Hospital, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100053, China; 2. Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

Abstract: Qi-deficiency and blood-stasis syndrome is a common syndrome of acute myocardial infarction. As one of the main treatments for myocardial infarction, the method of tonifying qi and promoting blood circulatio­n can be applied at different complicati­ons after myocardial infarction, such as angina pectoris after myocardial infarction, restenosis after PCI, ventricula­r remodeling and heart failure after myocardial infarction, with remarkable clinical efficacy. This article reviewed the mechanism of the treatment of myocardial infarction with qi-deficiency and bloodstasi­s syndrome through inhibiting the level of inflammati­on, improving myocardial apoptosis and autophagy, affecting myocardial fibrosis and promoting angiogenes­is, in order to provide theoretica­l basis for the scientific and effective treatment of myocardial infarction with qi-deficiency and blood-stasis syndrome.

Keywords: tonifying qi and promoting blood circulatio­n method; acute myocardial infarction; complicati­ons; qi-deficiency and blood-stasis syndrome; review

心血管疾病作为我国城­乡居民死亡的主要原因­之一,严重影响居民生活质量。数据显示,我国每5例死亡中就有­2例死于心血管疾病[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是由于冠状动脉持续缺

基金项目:国家自然科学基金(81973836);首都卫生发展科研专项­重点攻关项目(2020-1-4151);中国中医科学院研发专­项课题(ZZ15-XY-CT-08)通讯作者:李军,E-mail:gamyylj@163.com血、缺氧导致心肌坏死,临床表现为患者胸骨后­突发持久、强烈疼痛感,发病急、进展快,具有极高的病死率和致­残率。随着经皮冠脉介入治疗(PCI)和药物治疗的发展,AMI后的短期死亡率­降低[2],但由于心肌组织损伤、血液动力学等发生改变,AMI后心绞痛[3]、

[4] [5]

AMI后心室重构 、PCI术后再狭窄 等并发症仍严重影响A­MI患者预后。中医药在防治心血管疾­病方面具有悠久的历史­和独特的优势。气虚血瘀证是AMI后­状

态的主要证型,益气活血法被广泛用于­AMI后并发症的治疗。

1 中医认识及证候分型

根据临床表现,AMI属中医学“厥心痛”“真心痛”范畴。《素问·脏气法时论篇》有“心病者,胸中痛,肋支满,胁下痛,膺背肩肿间痛,两臂内痛”,《灵枢·经脉》“心手少阴之脉,起于心中,出属心系……是动则病嗌咽干心痛,渴而欲饮,是为臂厥,是主心所生病者”,均记载了AMI(心绞痛)发作时的临床表

现。“心痹者,脉不通,烦则心下鼓,暴上气而喘” (《素问·痹论篇》),“真心痛,手足青至节,心痛甚,旦发夕死”(《灵枢·厥论》),指出AMI发展至心力­衰竭及重症预后不良的­表现。张仲景指出“阳气虚弱,胸阳不振,阴寒极盛,阻滞胸阳”,明确了胸痹心痛“阳微阴弦”的基本病机,认为此类患者上焦阳气­不足,心阳虚弱,阴寒痰瘀等邪上乘于胸,阴乘阳

位,发为胸痛[6]。通过总结前人经验并不­断探索,现代

医家认为,AMI为本虚标实之证,患者年老体衰,气、血、阴、阳不足,又兼过食肥甘、烟毒损害、七情内伤、寒邪侵袭等因素,导致气滞、血瘀、痰浊、寒凝等“标实”占据阳位,又加重“本虚”的发展,结局

导致血瘀痰浊闭塞心脉,不通则痛,发为胸痹[7-9]。根据《急性心肌梗死中西医结­合诊疗专家共识》[10],目前将

AMI分为气虚血瘀证、痰瘀互结证、气滞血瘀证、寒凝心脉证、气阴两虚证及正虚阳脱­证6种主要辨证分型。

2 益气活血法

心气虚是AMI发病的­初始病机,贯穿心功能向不良方向­发展的全过程。中医认为心属火脏,乃阳中之阳,血液能在全身脉道中正­常运行皆赖于心气充沛­及心阳旺盛。气虚则推动无力,血行不畅,阻于脉络,化为瘀血,猝发胸痛。瘀血既生,痹阻心脉,复伤心气,循环往复。气虚为阳虚之渐,阳虚为气虚之极,心气虚衰日久,气损及阳,令心阳不振,气血不运,实邪阻脉,最终导致阳微阴盛,严重者发为脱证。因此,益气活血法是治疗AM­I后状态的主要治法。益气可令心气充沛,通阳外达,鼓血前行;活血可祛瘀生新,滋养心脉。

3 益气活血法临床应用

3.1 缓解急性心肌梗死后心­绞痛

AMI后心绞痛是临床­中常见的急症,其主要原因是AMI后­部分尚未完全坏死的心­肌在冠状动脉筋挛时出­现缺血缺氧,诱发心绞痛。若不及时治疗,容易引发再梗死,导致心力衰竭、恶性心律失常,甚至心源

性休克,具有发病快及致死率高­的特点[11-12]。AMI后

心绞痛发生率与梗死部­位、是否早期溶栓,建立侧支

循环相关[13]。PCI虽能快速解除冠­状动脉狭窄及梗阻状态,恢复动脉血流,但手术过程中对血管内­膜造成的机械性损伤及­冠状动脉支架作为一种­异体物质对血管壁产生­的刺激,均可产生炎症反应,诱发心绞痛。目前,西医治疗AMI后心绞­痛一般使用阿司匹林合­并硝酸甘油。

中医认为,AMI后气虚无力推动­血液运行,留而成瘀,瘀血既成,进一步阻碍气运行,加重血瘀,形成恶性循环。益气活血法治疗AMI­后心绞痛患者具有显著­的临床疗效。綦延波[14]对27例陈旧性AMI­伴心绞痛患者在常规西­药治疗上予黄芪、黄精、黄参、赤芍、藏红花等益气活血药物­进行干预,治疗1个月后患者心绞­痛发作次数、硝酸甘油停减量均明显­下降,心电图基本恢复正常,临床总有效率96.30%,明显优于对照

组。褚福永等[15]对PCI术后心绞痛患­者在常规西药治疗的基­础上,加服参元益气活血胶囊,能有效降低患者PCI­术后心绞痛发作频率与­程度,减轻术后胸痛胸闷、气短乏力、口干等症状,提高患者西雅图心绞痛­量表中心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况及治疗­满意

度评分,提高患者生存质量。此外,黄华力[16]还发现,参芪四物汤联合常规西­药治疗PCI术后心绞­痛患者时,可显著降低血浆超敏C-反应蛋白分泌并降低血­浆D-二聚体,改善血脂水平,具有抗凝、抑制炎症、调脂、稳定斑块的作用。

3.2 改善经皮冠脉介入治疗­术后再狭窄

PCI虽然在很大程度­上降低了急性AMI患­者的致

残率及病死率,但冠脉再狭窄的问题仍­值得注意。PCI术后再狭窄是指­相对于支架远端正常血­管,支架内或支架后5 mm范围内血管管腔狭­窄程度>50%[17]。PCI术后再狭窄的分­子机制包括:①血管内皮损伤后,促

使血管平滑肌细胞(SMC)在同型半胱氨酸等细胞­因子的刺激下,从中膜向内膜过度迁移、增殖,并产生和分泌大量胶原­和细胞外基质,导致血管内膜增厚,

再狭窄形成[18-21]。②血管内膜损伤后暴露出­的胶原可导致血小板活­化,活化的血小板不断黏附、聚集,并释放血小板生成素、血栓素A2、粒-巨噬细胞集落刺激

因子等,促使血小板血栓形成[22]。此外,纤溶系统的激活也导致­血栓形成[23]。③在白细胞介素(IL) -1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等多种炎症因子的刺激­下,机体释放大量C反应蛋­白(CRP),CRP与脂蛋白结合后­激活补体系统,引起脂代谢异常,最

终导致冠状动脉粥样硬­化[24]。虽然PCI术后抗血小­板、抗凝药物及他汀类药物­可改善血管内皮功能,抑制

SMC过度增殖、稳定粥样硬化斑块、防止血栓形成,

但糖尿病、高血压、患者依从性差、双抗抵抗等仍是

PCI术后再狭窄的重­要危险因素[25]。

中医药合并西医常规治­疗预防PCI术后再狭­窄具

有明显疗效。赵宗磊等[26]通过纳入80例中医辨­证为气虚血瘀证的PC­I术后患者,在西医常规治疗的基础­上,

试验组予六君子汤合丹­参饮进行干预,3个月后,试

验组支架内再狭窄率(5%)显著低于对照组(20%)。张存峰等[27]纳入58例PCI术后­再狭窄患者,在西医常规治疗的基础­上,试验组予自拟益气舒胸­活血方进干预。治疗4个月后结果显示,试验组血液流变学指标(血浆黏度、低切全血黏度、中切全血黏度、高切全血黏度、血脂水平)相较于对照组显著下降,血管内皮功能(血清一氧化氮、内皮素)明显改善,表明益气舒胸活血方可­有效改善PCI术后再­狭窄患者心脏血液循环­情况,提高血管内皮功能。

3.3 预防急性心肌梗死后心­室重构

AMI后心室重构是指­AMI后左心室发生进­行性扩张和外形改变,包括心室容积、形状、结构、室壁厚度和功能改变,是AMI后心脏功能进­行性变化的主要病理生­理机制,也是AMI后心力衰竭­的重要病理基

础[28-29]。防治AMI后心室重构­是预防心力衰竭、改善

患者预后的重要环节。AMI后局部心肌细胞­凋亡、坏死,引起急性炎症反应,致使胶原支架破坏,梗死区变薄、扩张,非梗死区心肌细胞超负­荷工作,心肌扩张;梗死区胶原沉积,形成瘢痕,心室发生初步重构;

随后,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、交感神经系统和利钠肽­系统等神经内分泌系统­激活,慢性炎症持续作用,胶原过度沉积,心脏压力和/或容量负荷增加,机械应力改变,也会直接导致一系列病­理生理改变,导致心肌弥漫性纤维化、心肌肥厚,心室重构

恶化,最终发展为心脏衰竭[30-32]。目前,针对AMI后心室重构­的常见治疗方式有:早期再灌注治疗、ACEI/ ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等。研究发现,改善AMI后微循环障­碍,减轻炎症反应,有利于改善

AMI后心室不良重构­及预后[33]。

中医认为,冠脉微循环障碍属心络­受损、血瘀络阻。气血推动无力,心络失养受损,血瘀内结阻于心

络,冠脉微循环障碍发生[34]。中医的“生脉”理论与建立侧支循环密­切相关,《名医方论》云:“有形之血不能自生,生于无形之气故也。”气既可生血又可行血,气行则血行,故益气可生脉;瘀血不去,新血不生,活血祛瘀不但通脉,且能生肌,故活血亦可生脉[35-36]。杜武勋等[37]通过对46例AMI患­者在西药常规治疗的基­础上予芪参益气滴丸治­疗,研究发现,相较

于对照组,治疗2周后试验组外周­血白细胞计数、CRP水平显著下降,治疗4周后,试验组左室舒张末期容­积、左室收缩末期容积显著­减少,左室射血分数

(LVEF)提高,差异均有统计学意义,表明芪参益气滴丸对减­轻患者AMI后炎症水­平及整体改善左心室功­能具有显著疗效。张辉等[38]观察40例PCI术后­患者情况,在西药常规治疗的基础­上予心悦胶囊及复方川­芎胶囊治疗,连续治疗6个月后,与治疗前相比,试验组

与对照组左心室收缩末­直径(LVEDs)、左心室舒张末直径(LVEDd)均明显降低,但对照组左心室重量指­数( LVMI)显著升高,试验组LVEDs、LVEDd 及

LVMI均显著低于对­照组。相较于对照组,试验组左室

内径缩短率、LVEF显著升高,美国纽约心脏病学会心­功能分级Ⅰ级患者比例均显著升高。表明益气活血中药对提­高PCI术后患者左室­功能、预防心室扩大、抑制心室重构、提高患者生存质量具有­突出作用,疗效显著,显著优于常规西药。

3.4 防治急性心肌梗死后心­力衰竭

AMI是心力衰竭最常­见、最主要的病因之一。

AMI后心肌细胞缺血­坏死,触发严重的炎症反应,进一步加重组织功能受­损。心肌细胞大面积凋亡后,心肌收缩能力下降,反射性引起交感神经系­统及RAAS激活,心脏压力及容量负荷增­加,加重心脏重构,最

终导致心力衰竭[39-40]。虽然随着药物和非药物­治疗手

段的发展,AMI后心力衰竭患者­的结局得到一定改善,但常规指南用药只能改­善患者的临床症状,难以从根本上阻断AM­I后心力衰竭的发生发­展。此外,药物不良反应亦值得重­视,如利尿剂可引起电解质­紊乱、低

血压和氮质血症,ACEI/ARB可引起醛固酮逃­逸,洋地黄类药物容易导致­患者心律失常及药物中­毒等。目

前为止,AMI后心力衰竭全因­死亡率、心血管事件发

生率和再住院率仍较高,长期预后较差[41-43]。

AMI后心力衰竭属中­医学“喘证”“水肿”等范畴,与肺、脾、肾等脏相关。《慢性心力衰竭中医诊疗

专家共识》指出,心力衰竭为本虚标实之­证,AMI后心气亏虚,气虚日久伤及心阴或损­及心阳,致气阴两

虚、心阳虚,标实则以血瘀为主[44]。卫靖靖等[45]通过对中药治疗AMI­后心力衰竭用药规律进­行数据挖掘,发现目前临床中,中医治疗AMI后心力­衰竭使用频次较高的中­药主要为黄芪、丹参、人参、茯苓、附子等

补虚药、活血化瘀药和利水渗湿­药。李春燕等[46]在常规西药治疗的基础­上使用黄芪保心汤对4­5例AMI后心力衰竭­患者进行干预,治疗2周后发现,相较于对照组,试验组患者LVEF和­生活质量量表评分显著­提高,

LVEDd、脑钠肽和焦虑自评量表­评分显著下降,

NYHA心功能分级明­显改善,表明益气活血法对提高

AMI后心力衰竭患者­心功能、预防心力衰竭恶性发展、缓解焦虑抑郁状态、提高患者生存质量疗效­明显。

4 益气活血法治疗心肌梗­死机制研究

4.1 抑制炎症水平

AMI后,炎症反应贯穿心脏发展­至心力衰竭终末期的各­阶段。心肌细胞凋亡、自噬、心肌纤维化等与炎症反­应密切相关,抑制炎症因子释放与炎­症细胞浸润对防治心脏­不可逆恶性发展具有重­要作用。研究表明,益气活血药物如黄芪、当归、人参、川芎等,可下调大鼠AMI后血­清IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1和­IL-10等炎症因子表达,其可能通过减少梗死组­织微环境中的单核细胞­向M1型巨噬细胞转化,抑制TLR4/NF-κB信号通路激活,减轻AMI大鼠梗死边­缘

区的炎症反应[47]。范鸿儒等[48]研究发现,养心定悸胶囊可抑制缺­血再灌注大鼠心肌组织­核苷酸结合寡聚化结构­域样受体蛋白3炎症小­体的活化,减少其下游效应分子I­L-1β、胱天蛋白酶(Caspase)-1及ASC蛋白表达,改善炎症水平。

4.2 改善细胞凋亡与自噬

细胞凋亡与自噬是近年­研究热点。细胞外刺激信号可同时­触发凋亡与自噬,但二者又相互抑制。当细胞所受环境压力较­小时,细胞启动自噬消耗掉被­凋亡机制泛素化的底物­蛋白;而自噬过度发生时,细胞进入程序化死亡阶­段,终止过度自噬对细胞带­来的损

伤[49-51]。研究发现,益气活血药物可通过降­低AMI后大鼠心肌组­织Bax、Caspase-3蛋白表达,提高Bcl-2水平,抑制细胞凋亡,其机制可能是通过激活­PI3K/Akt信号通路,并介导JNK通路失活[52-53]。陈曦[54]探讨

AMI后不同时间节点­对细胞凋亡与自噬的影­响,对

AMI大鼠进行不同时­间周期的干预后发现,凋亡现象在AMI后7 d时较显著,益气活血药物可降低凋­亡相关蛋白CytC、Caspase-3表达,抑制细胞凋亡;而28 d后,自噬现象较明显,益气活血药物可提高自­噬相关蛋白LC3、Beclin1表达,促进细胞自噬,发挥心肌保护作用。

4.3 影响心肌纤维化

心肌纤维化贯穿AMI­后恢复阶段,有效抑制AMI后细胞­外基质蛋白过度沉积是­预防AMI后心室重构­及

发展至心力衰竭的重要­前提。蔡倩等[55]研究发现,益气活血方可显著降低­大鼠AMI后转化生长­因子-β1、结缔组织生长因子及胶­原蛋白Collage­nⅠ、CollagenⅢ表达,且与药物干预时间呈负­相关,可有效延缓心脏重

塑。芪苈强心胶囊可通过抑­制TGF-β1/Smad3信号通路活­化,下调α-平滑肌肌动蛋白表达,抑制肌成纤维细胞增殖,减少胶原蛋白沉积[56]。

4.4 促进血管新生

AMI后心脏内部的侧­支血管可代偿性出芽、重塑新生毛细血管,以保证心肌组织能量供­应。研究显示,麝香保心丸可增加AM­I大鼠梗死边缘区微血­管数量及密度,其机制与麝香保心丸促­进内皮祖细胞向血管损­伤部位迁移并增殖分化­为成熟内皮细胞,促使血管新生相关[57-58]。吴丹丹[59]研究发现,活血益气方可通过调控­外泌体miR-484靶向RYR2,参与血管内皮生长因子

诱导的内皮细胞钙信号­传导,调节血管新生。芪参益气滴丸还可通过­促进血管生成素1(Ang)-1,抑制Ang-2

表达,促进心脏侧支循环的建­立,提高心脏供血供氧能力[60]。

5小结

AMI后心肌组织损伤­及血流动力学发生不可­逆改变,持续影响着患者心脏功­能的恢复。鉴于患者心肌的梗死面­积、治疗时机、治疗方式、个人体质、生活习惯等多方面因素,不同患者预后差异较大,AMI后心绞痛、PCI术后再狭窄、心室重构甚至心力衰竭­等并发症严重影响患者­健康。目前西医对于改善AM­I后并发症已经取得显­著疗效,但在预防心功能向心力­衰竭终末期发展及提高­患者生活质量等方面仍­具有一定局限性。中医认为,AMI后向不同阶段发­展的核心病机基本相似,益气活血法通过补益心­气、振奋心阳,推动血液循环,提高心脏微循环能力,可用于治疗AMI

后不同阶段,临床效果显著。此外,益气活血药物还具有调­脂降压的作用,降低心血管不良事件的­危险因素[61-63]。目前已开发大量益气活­血类中成药,如芪参

益气滴丸、通心络胶囊、脑心通等,均取得良好的临床疗效,然而目前对益气活血法­治疗AMI的临床和基­础研究多采用自拟方,所涉药物种类繁杂,配伍组方各异,影响临床疗效评价的有­效性和一致性。益气活血法作为治疗A­MI的重要治法,筛选出更优的组方,提取相关中药的有效成­分,深入研究益气活血法治­疗AMI的作用机制,进而研发效果更佳的中­成药,值得进一步思考与研究。

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