九十高龄的抗生素

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对于我们中的大多数人而言,几乎从一出生就接触到了抗生素。作为“药品三大素(抗生素、维生素与激素)”中的重要组成部分,有的人将它奉若神明,视为灵丹妙药;而有的人又将它批得体无完肤,说它毫无用处……在这些不同的观点面前,我们很难对抗生素建立一个准确的认识。那么在人类发现抗生素差不多90年之后的今天,咱们就来好好说道说道抗生素这玩意儿。

熟悉历史的朋友都应该知道第一次世界大战。与历史上任何一场战争一样,第一次世界大战中的每场战斗都极其惨烈。特别在西线战场上,当时英军有12%的士兵战死,而总伤亡人数则达到了参战士兵总人数的56%。当场战死了的士兵都还好,虽然给亲人带来了无尽的悲痛,但自己总还算是一了百了。对于那些受伤的士兵而言,那只是真正痛苦的开始。受当时的医学水平限制,在受伤的士兵中竟然有12%~23%是因为伤口感染而不得不告别这个世界。在慢慢走向死亡的过程中,这些 士兵会经历令人难以想像的痛苦。甚至在某些时候,因为伤口感染造成的死亡甚至比由战斗造成的死亡还要多。因此,抵抗感染也就成为了第一次世界大战中最迫切的问题之一。

其实,由于感染造成的死亡并不是从第一次世界大战开始的,它自古以来就是人类不得不去面对的问题。也正因为如此,一代又一代的医生一生都在寻找抵抗感染的方法。早在公元前1550年的古埃及,就有医生用猪油调合蜂蜜,对伤口进行敷贴,来抵抗外伤带来 的感染。而在1867年英国医生李斯特发明的石炭酸消毒法能够对手术环境进行消毒,大幅度降低了病人手术后因感染造成的死亡几率。但无论是古老的猪油调蜂蜜还是石炭酸都有一个共同的缺点—只能对伤口的表面进行消毒,不能深入体内进行深层次的杀毒(灭菌),它们对于抵抗伤口感染的效果就可想而知了。

在前面我们已经提到,猪油调蜂蜜与石炭酸可以对伤口的表面进行消毒来抵抗感染,这

其实可以被看作是广义上的抗生素。因为它们也在一定程度上起到了灭菌的作用。当然,与广义上的抗生素相对的自然就是狭义上的抗生素,它的代表便是我们下面所要介绍的青霉素—20世纪人类在医学上最伟大的发明之一。

提起青霉素,就不得不说说那个叫做亚历山大·弗莱明的英国人。1881年8月6日,弗莱明出生于英国的基马尔诺克。虽然他的父亲是一个农场主,但是由于农场经营得并不算好,所以全家只能勉强维持生活。在弗莱明7岁的时候父亲去世,他便跟随同父异母的哥哥生活。6年之后,弗莱明的哥哥在伦敦开了一家诊所,那段生活的经历使弗莱明立志从医。1900年,为了生活他应征入伍,在驻守伦敦的苏格兰军团中服役。由于少年时代立下的志愿,他在退役之后毫不犹豫地考取了伦敦大学圣玛 丽医学院。在1908年,弗莱明被授予医学士与理学士这两个学位,同时还获得了伦敦大学的金质奖章。作为圣玛丽医学院的高才生,时任该学院校长的细菌学家赖特对弗莱明这样的人才自然是不会放过的。于是,赖特给了弗莱明留校任教的机会。在赖特的领导下,弗莱明开始了细菌学的研究。至此,弗莱明与亦师亦友的赖特开始了长达40多年的合作。

受当时的实验室条件限制,弗莱明在研究培养皿中的细菌时,空气中飘浮的微生物—细菌与真菌,常常“乘机”飘落到培养皿里。这些“入侵者”在培养皿中迅速繁殖,往往会妨碍实验正常进行,弗莱明对此非常恼火。1928年的夏天,当弗莱明正准备用显微镜观察从培养皿中取出的葡萄球菌时,突然发现了非常特殊的现象:在原来长了很多金黄色葡萄球菌菌落的培养皿里,长出了一种来自空气中的青 绿色的霉菌,并已开始繁殖。如果按照传统的惯性思维,这个培养皿中的细菌应该算是“报废”了,没有丝毫的研究价值。可细心的弗莱明却不这样认为,他仔细观察后发现,在青绿色霉菌的周围,原来培养的葡萄球菌竟然完全消失了,而距青绿色霉菌较远的葡萄球菌则没有任何异常。于是,弗莱明意识到青绿色的霉菌很可能就是杀死葡萄球茵的原凶,而这种霉菌也许就是他多年来梦寐以求的自然抗菌物质。弗莱明将这种青绿色的霉菌称之为青霉菌。当然,一切的推断必须通过实验来证明。于是他在培养皿上,放入了青霉菌与葡萄球菌。当培养皿被葡萄球菌布满时,在青霉菌的周围没有任何葡萄球菌存在,这一实验充分说明了青霉菌能够有效地杀死葡萄球菌。

实验的结果证明了弗莱明的推断是正确的。为了更深入地了解青霉菌,他通过进一步的

实验,利用溶菌酶测定技术鉴定了青霉菌对各种致病菌的抑制情况。实验结果表明即便是1∶1000浓度的青霉菌培养液,仍然可以杀死葡萄球菌,而当时广泛使用的石炭酸消毒剂在1∶300的浓度时就已经失去了杀菌作用。甚至对于顽强的链球菌,1∶100的青霉菌培养液也能致它们于死地。经过一年多的研究,在1929年弗莱明发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文,在文中他充分论述了青霉菌的发现与作用。也正因为如此,1929年被人们视为“抗生素元年”,而弗莱明也因此被称为“青霉素之父”。

虽然弗莱明被人们称为“青霉素之父”,但准确地讲,他发现的只是青霉菌的作用而已。在发现了青霉菌的作用之后,弗莱明已经意识到他的发现将会对人类未来产生的深远影响。于是,他与一些化学家合作,准备将青霉菌培养液中的化学物质提取出来临床使用。然而,由于提取的过程异常复杂,必须经过青霉菌的培养、浓缩、提炼以及烘干等一系列过程。以当时的技术提取出的化学物质状态极其不稳定,在普通的溶液中很快就会被破坏,弗莱明一直没有解决这一问题,提取试验最后以失败而告终。1939年,弗莱明有关于青霉菌的论文引起了来自澳大利亚病理学家霍华德·弗洛里的注意。于是,他向弗莱明索取了10g青霉菌做进一步的研究。弗洛里与当时侨居在英国的德国化学家恩斯特·钱恩(这位科学家的命运与爱因斯坦竟然有着惊人的相似,甚至连长相也是如此)合作,克服了在提取过程中的种种困难,终于在1941年从青霉菌培养液中提炼出了一些棕黄色粉末。在试验中,即便是将这些棕黄色粉末稀释到二百万分之一,它也能轻松杀死细菌。这种棕黄色粉末便是改变你我生活的青霉素。

随后,青霉素进行了第一次临床试用—在被葡萄球菌感染的病人身上,青霉素获得了成功。虽然青霉素的效果显著,但治愈一个病人所需的青霉素,竟然要用1000升青霉菌培养液来制造。且不说1000升青霉菌培养液的成本,单单是提取的过程就是一件费时费力的 事情。也正是因为这样的原因。刚刚发明的青霉素还无法批量生产,用于临床使用。为了解决这样的问题,当时在美国与英国,竟然有38个小组同时从事着青霉素高效制造方法的研究。这样的情况一直持续到了1944年,在美国洛克菲勒基金会提供5000美刀的资助下,青霉素终于在美国进行了批量生产,并在欧洲与太平洋战场用于临床使用。虽然当时距第二次世界大战结束只有一年时间,但青霉素还是挽救了许多濒临死亡的盟军士兵生命。甚至连时任英国首相丘吉尔在患了肺炎之后,也是依靠青霉素才得以迅速恢复健康的。

青霉素的成功轰动了全世界,以至于人们将它与原子弹、雷达并列为第二次世界大战中最重要的三大发明。不同的是,青霉素与原子弹、雷达相比,它不是以消灭敌人为目的而存 在的,而是用于挽救人类的生命。也正是因为这样的原因,在1945年弗莱明、弗洛里与钱恩这三位科学家,因发明青霉素而共同分享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

青霉素杀死细菌主要是通过破坏细菌的细胞膜结构来实现的。细菌的细胞膜其实是由氨基酸组成,由酶紧密地连在一起的网状结构。在这里,酶的作用如同编织鱼网时用到的针与线,它的任务就是把氨基酸一个个地连起来。而青霉素则具有与细菌合成细胞膜时需要的氨基酸类似的结构。如果如在细菌繁殖时有青霉素存在,酶就会把青霉素误认为氨基酸,这样细胞膜的网状结构就有了缺损。由于细菌膜内的渗透压通常比外界环境中的渗透压高,于是细胞外的液体就会由这些缺损渗入细胞内,使细菌发生膨胀,破裂,直至死亡。

青霉素正式用于临床时,正值第二次世界大战。由于当时产量不高,而且必须优先供应前线的伤病员,因此每剂青霉素的价格将近20美刀。这样的价格,在当时已经可以算是天价药了,不过它却实实在在地挽救了成千上万人的生命。随着时代的发展,当初的天价药,如今已经是“平民药”,青霉素所带来的抗生素时代,改变了人类的生活。经过科学家的不懈努力,更是改变了青霉素“一家独霸”的历史局面,抗生素家族得到了蓬勃发展。现在,青霉素已经不再是一种单一的药品,而是作为一类药品的统称。如今抗生素的数量已达几千种,在临床上常用的也有几百种,它们主要是从由真菌的培养液中提取或用合成、半合成的方法来制造。它们以分子结构的相似程度进行分类,抗生素除了有青霉素类以外,还有氨基糖苷、碳青霉烯、头孢菌素、糖肽、大环内酯、单内酰环、多肽、喹诺酮、磺胺以及四环素等类抗生素。其中,青霉素、头孢菌素、大环内酯、喹诺酮与四 环素是我们生活中应用得最多的五类抗生素。

对于数量庞大的抗生素,在医学上临床家与药理学家根据抗生素作用对象的不同,将它们分为广谱抗生素与窄谱抗生素两种。广谱抗生素指的是抗菌谱比较宽的药品,简单地说就是能够抵抗大部分细菌的药物;而窄谱抗生素则是指专门杀灭某一种或某一类细菌的药品。这两种抗生素在临床使用时,如果致病细菌未明,可使用广谱抗生素进行“一锅端”式的干掉细菌;而当明确了致病细菌之后,就可以使用窄谱抗生素,利用它的特性对其进行“定点清除”。

除了根据抗生素作用对象的不同进行分类之外,抗生素还可以根据对抗细菌的作用机制分为杀菌类抗生素与抑菌类抗生素两种。其中,杀菌类抗生素的作用机制主要有抑制细胞壁的形成,导致细菌细胞破裂死亡,如青霉素类与头孢菌素类抗生素;除此之外,杀菌类抗生素 还可以影响细胞膜的功能,如制霉菌素与真菌细胞膜中的类固醇结合,破坏细胞膜的结构。而抑菌类抗生素则可以干扰细菌中的蛋白质合成,通过抑制生物蛋白酶的合成来抑制细菌的生长,它以四环素类抗生素为代表;另外,抑菌类抗生素还可以阻碍细菌核酸的合成,主要通过抑制DNA或RNA的合成,抑制微生物的生长,例如利福霉素、博莱霉素等。

经过60多年的发展,抗生素已经当仁不让地成为了药中之王,得到了非常广泛的临床使用。可是在辉煌的背后却隐藏着你我不得不去面对的问题—现在,抗生素在临床使用上有了明显的颓势。有的抗生素甚至已经不能对付致病细菌了,进入了发展的瓶颈。于是,有人提出了“抗生素已是明日黄花”的论调。那么是什么原因让抗生素成为了“明日黄花”呢?究其原因,我们还得从它的不良反应与耐药性这两大缺点说起。

抗生素厉害不?当然厉害了,它可以杀死人体内的致病细菌。可“是药三分毒”,抗生素在它发挥治疗效果的同时,仍然有可能引起诸多的不良反应。通常情况下,抗生素在临床使用上的用量越大,引起不良反应的几率就越高。根据我国药物不良反应监测中心的记录显示,在我国药品中的不良反应竟有三分之一是由抗生素引起的,这个比例几乎与抗生素在所有药品的临床使用的比例一致。抗生素的种类比较多,引起的不良反应或是严重的不良反应可以涉及到身体的每一个系统。根据我国药品不良反应中心收集到的不良反应数据,抗生素排第一位,占不良反应总数的52%,已超过一半,而抗生素严重不良反应也高达37%。

在抗生素诸多的不良反应中,最严重的当数过敏反应。而在所有的过敏反应中,由于青霉素类抗生素是最容易导致过敏反应,它可以占到总量的16.8%。我国每年大约有19.2万人死于抗生素的过敏反应(这一数字是因主要传染 病而死亡人数的十倍多)。我们试着以前面的数据计算,粗略得出每年死于青霉素过敏的人数为3. 23万人,这相当于因主要传染病而死亡人数的1.5倍。当然,以这两个数据得出的结果虽然没那么精确,但是它却可以大致说明抗生素的过敏反应这一问题。

除了过敏反应之外,抗生素本身的副作用也是我们不容忽视的地方。根据一项研究表明,几乎所有的抗生素都会对人体造成不同程度的伤害。其中,链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋;庆大霉素、卡那霉素、万古霉素则可造成肾脏损伤;而红霉素、林可霉素、强力霉素会引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道不适;严重的比如氯霉素可引起白细胞减少甚至再生障碍性贫血。除了这几种抗生素之外,先锋霉素还会抑制人体的免疫功能,削弱抵抗力。除此之外,在我国抗生素的副作用造成的危害,最明显的例子莫过于四环素牙—相信各位读者或多或少都看到过那些满口灰褐 色牙齿的人吧?

四环素早在1948年就开始临床使用了,由于它是一种广谱抗生素,可以有效地对付多种疾病,因而得到了世界各国的广泛应用。由于我国初期基础医疗设施落后,为了加强医疗效果,大量使用了四环素,以至于在一定程度上造成了四环素的滥用。虽然在四环素诞生之后的第二年,就有报道指出它会引起牙齿着色,但是当时并没有引起人们太多的关注。一直到上世纪70年代,我国才注意到四环素的危害—在牙齿发育的时候,牙釉质与牙本质在一层基底膜的两侧同时开始形成。这时如果使用了四环素,那么它在进入人体之后就会将牙本质和牙釉质之间的基底膜染成黄色。由于牙本质中的沉积是牙釉质中的4倍,且黄色层呈波浪形,所以整个牙齿均有颜色的改变。最初四环素牙呈黄色,在阳光照射下呈现明亮的黄色荧光,以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色。

虽然细菌这家伙干了不少坏事,但是在人体内还是有不少细菌是在为我们服务的。可是有的抗生素,特别是广谱抗生素却是个典型的“没头脑”,在人体内不分三七二十一,也不管细菌是否有益,“一刀切”式的通通杀死。于是人体内出现了菌群失调的情况,其免疫力自然就会受到影响。当菌群失调达到一定程度的时候,人体的免疫力就会明显降低。这时,如果致病细菌乘虚而入,那么后果是不难想像的—它们将直接危害到我们的健康,严重时甚至会危及我们的生命。

对于抗生素的不良反应,我们只要严格按照相关规定处理,是可以避免它对人体产生的危害。相对过敏反应、副作用于菌群失调这些抗生素的不良反应,它的另一个缺点,同时也是抗生素最大的痛处—耐药性造成的危害比前者大的多。抗生素的耐药性,又被称为抗药性。严格意义上讲,它所针对的并不是抗生素,而是抗生素的老对手—致病细菌。任何生物要在地球上繁衍生息,都必须遵循“物竞天择,适者生存”这条自然法则,这对于致病细菌也不例外。而我们在临床上使用抗生素来对付致病细菌的同时,有部分致病细菌为了活下去,也在逐渐适应周围环境,慢慢地它们竟然产生了抵抗抗生素的能力—也就是耐药性。产生耐药性其实并不可怕,可怕的是耐药性可以通过基因遗传给下一代致病细菌。于是一传十、十传百,耐药性竟然成为了同类致病细菌都有的能力。

目前,研发一种新抗生素的周期大约是10年,而致病细菌的耐药性在抗生素使用后的一个月之内就能产生。这样的速度远远高于抗生素的研发速度。致病细菌的耐药性越来越强,抗生素的效果越来越差,甚至完全不起效果,而这对病人则意味着死亡率的提高。现在,由致病细菌的耐药性引起的严重感染是临床上非常棘手的问题,尤其是在各大医院的ICU(重症监护室)。根据一项调查显示,每年全球因致病细菌的耐药性而导致的死亡人数大约为50万人。事实上,在抗生素投入临床使用至今仅仅60多年的时间内,很多致病细菌就对抗生素产生了严重的耐药性,有的甚至产生了多重耐药性。如肺炎链球菌,过去青霉素、红霉素等抗生素都可以轻松将 它杀死,可是到现在它好似练过“铁布衫”,变得“刀枪不入”。而绿脓杆菌则更为夸张,阿莫西林等8种抗生素对它完全不起任何作用。现在,许多抗生素在临床使用中的疗效已经大不如前了,甚至出现了“抗生素无用”的情况。

正是由于抗生素滥用,使它完成了一个事物从量变到质变的过程,在短短的60多年中,使老一代的抗生素失去了原有作用,新一代抗生素的临床寿命越来越短。世界卫生组织发出了警告:“抗生素滥用将使人类回到无抗生素的时代”。如果要问抗生素滥用的情况在哪里最严重?那么很不幸,答案是亚洲与拉丁美洲的发展中国家,当然这也包括了你我所在的地方。不要以为这是在危言耸听,做出这样的回答是有充分根据的。在非洲广袤的大陆上,那里的大多数地方战火连绵,人民缺衣少食,能够吃饱活下去都是件极其困难的事情。你想啊,生活在这种环境中的朋友,他们就是想将抗生素滥用也没机会啊。而在欧洲与北美洲的发达国家,那里对抗生素有非常严格的使用规定,甚至会有人发出了“枪支易买,抗生素难求”的感叹。因此,在这些的国家,发生抗生素滥用的情况并不严重。最后,在亚洲与拉丁美洲的发展中国家,由于经济的发展,才吃饱饭的人们在使用过抗生 素之后,发现了它对付致病细菌的神奇效果。于是,抗生素在那里不再是一种单纯的药品,而是救命的金丹—甚至有一些不明真相的群众竟然认为抗生素能包治百病,无论大病小病,总要吃上一颗抗生素。即便是起不了什么作用,也要吃上一颗抗生素,他们才会放下心中的焦虑。于是,抗生素滥用也就不奇怪的了。人们流露出“抗生素无用”的无奈也就更不奇怪了。可是,罗马不是一天建成的,那么究竟是什么样的原因造成了“抗生素无用”?其原因无外乎下面3点。正是由于这3点,让抗生素走进了滥用的恶性循环。

在抗生素的滥用上,作为白衣天使的医生扮演了一个很不光彩的角色。上世纪的很多时候,一些医生总是喜欢在开处方的时候,加上一些抗生素。其理由嘛,自然是这玩意儿好使,可以迅速干掉致病细菌。可就是因为抗生素好使,于是有的医生就将处方简单化,无论是否适合,有时甚至是为了预防可能造成的感染,而去使用抗生素。于是,在处方中出现了抗生素剂量过大、种类过多与重复给药等情况。长此以往,无形间加剧了抗生素滥用,加速了致病细菌的耐药性产生。

“我给你开三天的感冒药,一日三次,每次三粒”,“大夫,给我开点青霉素吧,吃那个有效”, “那就开点吧”。治个感冒都要吃上几片抗生素,我们相信这样的情形曾经在各大医院中并不少见。在这里,我们并不是要指责病人自己点药吃,但是就结果而言,虽然它存在着“吃那个有效”的可能,但在很多时候却可能进一步造成致病细菌的耐药性的产生。其实由于抗生素的种类繁多,不少医生在抗生素的临床使用上都不能保证绝对的精确,更何况那些并非是医学专业出身的病人。于是,错误的常识让抗生素滥用的情况进一步加剧。

比如感冒该用抗生素吗?流感作为感冒的一种,其症状主要表现为头痛、鼻塞、发热等情况。我们在对付感冒的时候,通常会这样—将感冒药与抗生素配合使用。虽然从结果上分析,它达到了治疗感冒的目的,但这其实是一个错误的做法,也是一个浪费的做法。其原因是大多数感冒是由病毒导致的,而抗生素只对致病细菌起作用。使用抗生素不仅没有达到临床使用的目的,而且还加剧了致病细菌的耐药性的产生。所 以,抗生素对感冒不起到什么作用。同样地,我们再回过头来看看甲型H1N1病毒。既然抗生素针对的不是病毒而是细菌,那么由甲型H1N1病毒造成的流感,它自然是无法应对了。

也许平日里很少生病的朋友会说,抗生素这玩意儿离我还有十万八千里远,不吃它就不会影响到我头上。可是咱想多问一句:你吃肉吗?如果你吃肉,那么很不幸,因为吃肉就是吃抗生素。那些“养猪希望富”的农民,单纯为了追求高效高产,在饲料中添加了抗生素。添加抗生素也就算了,关键是许多农民认为加得越多,猪得病的机会就越少。这样的饲养方法很容易让抗生素在猪体内残留。而吃过猪肉之后,那部分抗生素就进入了你的身体。长期吃这样的猪肉,同样会增长致病细菌的耐药性。这样的例子不仅出现在养猪场中,在鸡、鸭、鱼等动物的饲养上都广泛存在。看到这里,那些无肉不欢的朋友,你们的背脊感觉到凉意了吗?

面对抗生素滥用带来的严重后果,各国都意识到这是一个迫在眉睫需要解决的问题。如何才 能解决这一问题?很显然,仅仅依靠不断开发新一代抗生素的方法是行不通的。我们必须合理使用抗生素,杜绝滥用的情况,才能让抗生素重获新生。在2004年7月1日,国家食品药品监督管理局规定,从即日起,未列入非处方药品目录的处方药中的抗生素,在全国范围内所有零售药店必须凭医生的处方才能销售。此后,一系列有关抗生素的规定出台,从抗生素的生产、销售与使用上进行了限制。在2015年之后的今天来看,抗生素滥用的情况已经大为好转,给了抗生素光明的希望。

从弗莱明发现青霉菌到抗生素的大量发现;从抗生素的广泛使用到出现滥用的情况。在这短短的90年中,我们看到了它给我们健康带来的希望,也感受到了它给我们带来的无奈。即便目前因为抗生素滥用带来的严重耐药性,它仍然是杀死许多致病细菌的有效手段之一。对于抗生素的未来,我们不敢说是出现新一代的抗生素来解决耐药性的问题,还是它被其他药品代替,但我们始终相信人类终有一天会战胜那些顽固的疾病。

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