Journal of Prevention and Treatment for Stomatological Diseases
非编码小RNA在口腔黏膜下纤维性变中的研究进展
彭慧， 吴颖芳中南大学湘雅医院口腔医学中心口腔内科，湖南长沙（410000）口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis，OSF）是口腔黏膜最常见的癌前病变之一，其发病机制【摘要】
RNA（small non⁃coding RNAs，SncRNAs）是一类不编码蛋白质的RNA至今尚未完全阐明。非编码小 分子，已被
SncRNAs OSF广泛报道参与多种人类疾病的调控。越来越多的研究表明多种 在 发病过程中发挥重要作用。
RNA（microRNAs，miRNAs）通过调控相关转录因子和基因表达或上皮间充质转化来调控成现有研究表明，微
纤维细胞（fbroblasts，FB）活化而参与OSF RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）通过调控疾病进展；长非编码
⁃β/母体抗瘫抑制因子（transforming growth factor⁃β/suppressor of mothers against decapentaplegic，转化生长因子
TGF⁃β/Smad）信号通路或与miRNA OSF RNA（circular RNAs，circRNAs）通过与相互作用参与 的发生发展；环状
miRNA OSF中发挥作用；tRNA RNA（tRNA⁃derived small RNAs，tsRNAs）参与多种纤维化相互作用在 衍生的小
OSF SncRNAs OSF疾病的进展，但其在 中的具体作用机制仍需进一步探索。未来仍需重点关注 介导 进展的
OSF OSF
作用靶点，探究其对 的作用功能及分子机制，以期为诊断和治疗 提供新思路。
RNA； RNA； RNA； RNA；
【关键词】 口腔黏膜下纤维性变； 非编码小 微 长非编码 环状
tRNA RNA；成纤维细胞
衍生的小
R78 A 2096⁃1456（2024）04⁃0310⁃05
【中图分类号】 【文献标志码】 【文章编号】
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. RNA [J]. 口腔疾病防治,【引用著录格式】 彭慧，吴颖芳 非编码小 在口腔黏膜下纤维性变中的研究进展
2024, 32(4): 310⁃314. doi:10.12016/j.issn.2096⁃1456.2024.04.010.
PENG Hui, WU Yingfang.
Research progress on non⁃coding small RNA in oral submucosal fibrosis
of Stomatology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410000, China.
Corresponding author: WU Yingfang, Email：wuyingfang@csu.edu.cn, Tel：86⁃13875845569
Oral submucous fibrosis (OSF) is one of the most common precancerous lesions of the oral mucosa, and【Abstract】
its pathogenesis has not been fully elucidated. Small noncoding RNAs (SncRNAs), a class of RNA molecules that do not code for proteins, have been widely reported to be involved in the regulation of a variety of human diseases. An increas⁃ ing number of studies have shown that a variety of SncRNAs play important roles in the pathogenesis of OSF. Current studies have shown that microRNAs (miRNAs) are involved in OSF disease progression by regulating the expression of related transcription factors and genes or epithelial mesenchymal transformation to regulate the activation of fibroblasts (FBs). Long noncoding RNAs (lncRNAs) that transform growth factor⁃ β/suppressor of mothers against decapentaplegic (TGF⁃β/Smad) signaling pathways or interact with miRNAs are involved in the development of OSF. Circular RNAs (cir⁃ cRNAs) play a role in OSF by interacting with miRNAs. tRNA⁃derived small RNAs (tsRNAs) are involved in the pro⁃ gression of various fibrotic diseases, but their specific mechanism of action in OSF still needs to be further explored. In the future, it is still necessary to focus on the targets of SncRNAs mediating OSF progression and explore their function and molecular mechanism in OSF to provide new ideas for the diagnosis and treatment of OSF. oral submucous fibrosis; small non ⁃ coding RNAs; microRNAs; long noncoding RNAs;
【Key words】
【收稿日期】2023⁃04⁃14； 【修回日期】2023⁃10⁃04【基金项目】湖南省自然科学基金项目（S2023JJMSXM1460）【作者简介】彭慧，医师，硕士研究生，Email：86⁃1138063882@qq.com【通信作者】吴颖芳，副教授，副主任医师，博士，Email：wuyingfang@csu.edu.cn，Tel：86⁃13875845569
Centre circular
RNAs; tRNA⁃derived small RNAs; fibroblasts
J Prev Treat Stomatol Dis, 2024, 32(4): 310⁃314.
The authors declare no competing interests.
【Competing interests】
This study was supported by Natural Science Foundation of Hunan Province (No. S2023JJMSXM1460).口腔黏膜下纤维性变（oral submucous fibrosis， OSF）是因咀嚼槟榔导致的慢性进行性口腔黏膜潜在恶性疾病，其主要临床症状表现为黏膜泛白、纤维条索样改变和进行性张口受限等［1］。目前，咀嚼通过影响上皮间充质转化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT FB OSF
）来调控 活化参与 发病过
程。例如，miR⁃200b/miR⁃200c OSF
在 中下调，并分
E同源盒结合转录因子（zinc⁃fin⁃
别通过调控锌指
ger E homeobox ⁃ binding transcription factors，ZEB）， ZEB1、ZEB2 FB ZEB1
如 的表达来促进 活化， 与
ZEB2 EMT
具有相似的结构和生物学功能，能促进
FB Twist
活化，进而参与疾病纤维化过程［12 ⁃ 13］。
和
miR⁃10b
作为另一种转录抑制因子，能下调 促进
OSF fibrotic buccal muco⁃
组织来源的成纤维细胞（
sal fibroblasts，fBMF）及槟榔碱处理的 FB
的活化和
α⁃平滑肌肌动蛋白（α⁃smooth muscle actin，α⁃SMA） miR ⁃ 10b
的表达［ 14 ］。此外，给予 抑制剂改善了
Twist FB
中胶原凝胶收缩力［15］。
过表达导致的
miRNA EMT FB
除了通过影响 来调控 活化外，
FB活化。例如，TGF⁃β
还可通过其它途径参与 是
OSF进展的主要细胞因子，miR⁃21
参与 被发现可
TGF⁃β FB α⁃
以通过激活 信号通路来促进 活化和
OSF
的发展进程［4］。另有报
的表达，从而参与
4（the
可通过抑制人类程序性细胞死亡
cell death 4，PDCD4）来 FB
促进
OSF
在 组织中过表达，通过直接
TGF⁃β信号传导的内源性抑制因子（TGF⁃β⁃ induced factor 2 protein，TGIF2）激活了 TGF⁃β/Smad FB miR⁃29c fBMF
在 中的表
⁃1（tropomyosin⁃1， TPM1）来抑制FB miRNA
的活化［17⁃18］。以上研究表明
FB OSF
活化参与 疾病进展。
LncRNA GAS5⁃AS1 OSF
表明 在 组织中下调，并通
TGF⁃β/Smad Smad2
过抑制 信号通路中的 磷酸化和
α⁃SMA FB
表达，以及抑制 收缩和迁移能力，发挥了
FB LINC00974 OSF
激活的作用［24］。而
抑制 在 组织
TGF⁃β/Smad FB
中高表达，通过激活 信号通路促进
OSF LINC00084、活化参与 疾病过程［ 25 ］。此外，
HOXA终末转录本（HOXA terminal transcript，HOT⁃ TIP）、缺氧诱导因子1A RNA 1（hypoxia⁃induc⁃
反义
ible factor 1A antisense RNA 1，HIF1A ⁃ AS1
）均在
OSF FB
活化［26⁃28］。
组织中异常高表达，并可调控
另外，lncRNA miRNA OSF
与 相互作用参与 发病过
程。Yu TGF⁃β
等［29］发现槟榔的慢性刺激激活
信号
lncRNA H19 H19 miR⁃
传导，导致 表达上调。 作为
29b miR⁃29b I
的天然海绵，抑制 与 型胶原蛋白的直
FB
接结合，促进 活化与纤维化。另一方面，
LINC00312 OSF
在 组织中的表达增加 ，抑 制
LINC00312 FB
表达可抑制 活化，包括胶原凝胶的收缩和迁移，伤口愈合以及肌成纤维细胞标志物
的基因表达［30］。此外，LINC00312 Y⁃box
可调控 结
1（Y⁃box binding protein 1，YBX1）的表达，敲
合蛋白
YBX1 LINC00312 FB
除 可逆转 诱导的 活化。这些
结果表明，LINC00312 FB YBX1。
介导的 活化需要
LINC00312 OSF
总之，以上研究结果表明 可能参与
OSF 进展，LINC00312/YBX1
的纤维化过程并调节
OSF
轴可能成为开发 治疗方法的靶标。
LINC00084 OSF
在 组织中也上调，并发挥着类似的
作用。LINC00084
沉默后，能够逆转槟榔碱诱导的胶原凝胶收缩、细胞迁移及伤口愈合能力，并且可
miR⁃204 miR⁃204 ZEB1
以与 相互作用，阻止 直接与
结合［31］。LINC00084、miR⁃204 ZEB1
和 之间的相互
FB OSF
作用影响了 的活化和纤维化，从而对 疾病
lncRNA
起着一定的作用。以上结果说明 不仅可以
Figure 1
OSF miRNA
单独影响 疾病进程，还可以通过与 相
OSF lncRNA
互作用参与 的发生发展。因此，调控 和
miRNA OSF
的表达可能是治疗 的一种潜在策略。circRNA OSF circRNA
首先在哺乳动物细胞的细胞质中被
RNA
鉴定出来，比线性 更持久，因为它们具有稳定
32］。
的环状结构，可防止核酸外切酶介导的降解［
circRNA miRNA
有研究表明 具有丰富的 结合位点，
miRNA
并且可以充当 海绵，在纤维化疾病中发挥
重要作用［33］。
RNA（circRNA）cir⁃
最近的一项研究表明，环状
cEPSTI1 OSF
在 到口腔鳞状细胞癌的转化过程中
circEPSTI1
起到了重要作用［34］。该研究表明
的表
达在正常的口腔黏膜、OSF
再到口腔鳞状细胞癌中
miR⁃942⁃5p
依次增加，它通过充当 海绵与其结合，
⁃β 2（latent
并上调潜在转化生长因子 结合蛋白
TGF ⁃ beta ⁃ binding protein 2，LTBP2
）的表达来调节
EMT OSCC
的发生和发展［34］。这
的过程，进而调节
circRNA circEPSTI1 miRNA
表明 主要通过与 相互
OSF circRNA OSF
作用在 中发挥作用。虽然关于 在中的研究较少，但已有许多报道关于其在口腔鳞
状细胞癌中的研究［35⁃37］。miRNA、lncRNA、circRNA
OSF 1
在 中的相互作用示意图如图 所示。3 tsRNA OSF tsRNAs tRNA tRNA
是源自 的片段，根据 转录tRNA 衍生片段（tRNA⁃
本中切割的位置主要分为derived fragments，tRFs）和应激诱导的 tRNA（tRNA⁃ derived stress induced RNAs，tiRNAs） tsRNA
38 。 正
［ ］
处于不断发展中的研究领域，其在人类疾病的发生和发展中的作用正在被逐步发现。有研究表明4
与与
miRNAs are involved in oral submucous fibrosis disease progression by regulating related transcription factors (ZEB1, ZEB2) or epithelial mesenchymal transformation to regulate fibroblast activation. lncRNA regulates the activation of FB by regulating TGF ⁃ β/Smad signaling pathway or interacting with miRNA. circRNA plays a role in oral sub⁃ mucous fibrosis by interacting with miRNA. lncRNAs: long noncoding RNAs; miRNAs: microRNAs; circRNAs: circular RNAs; TGF⁃ β/Smad: transforming growth factor⁃ β/suppressor of mothers against decapenta⁃ plegic; ZEB1: zinc⁃finger E homeobox⁃binding transcription factors⁃1; ZEB2: zinc⁃finger E homeobox⁃binding transcription factors⁃2. Schematic diagram of the interaction of miRNA, lncRNA and circRNA in oral submucous fibrosis 1 miRNA、lncRNA、circRNA
图 在口腔黏膜下纤维性变中的相互作用示意图
其在纤维化疾病中发挥重要作用［39 ⁃ 40］。在非酒精
3 tsRNAs
性脂肪性肝病纤维化中 种 差异表达，并且与肝纤维化程度呈正相关［41］ ；人类肥厚性瘢痕
tsRNA ⁃ 23761 mRNA
成纤维细胞中 通过与相应的相互作用导致其上调，促进增生性瘢痕的形
tsRNA（tRF⁃3001b）可以
成［42］。并且，有研究证实
调节细胞自噬过程［ 40 ］。本课题组前期研究发现
tsRNAs OSF tRF&tiR⁃
异常表达参与 的发生发展，经
NA⁃seq PCR 8 tsRNAs OSF
测序以及 验证有 个 在 组
tsRNA OSF
织中差异表达［8］。虽然目前关于
在 中
tsRNA SncRNA，其
的研究报告较少，但 作为一种新型
OSF
可能在 的研究中发挥重要作用，但需要进一
步的研究和探索。总之，tsRNA OSF
在 中的作用需
OSF
要更多的研究来进行深入的探讨，进一步揭示
OSF
的发生机制，并为 的治疗提供有效的靶点。5
结
miRNA lncRNA OSF
当前已有较多关于 和 在
SncRNAs TGF⁃β
发展中的研究，这些 主要通过调节
EMT FB OSF
或 途径调控 活化来促进或抑制 的发
lncRNA miRNA
展。同时，还有研究表明 和 之间存
OSF
在相互作用关系，进一步调节 的进展。此外，
circRNA OSF miRNA
可能在 中具有 海绵的作用，在
OSF miRNA
发展过程中影响 的表达和活性，间接
OSF tsRNA OSF
参与 疾病过程。然而，关于 在 发展中的作用的研究仍处于初级阶段。虽然已经发现
tsRNA
在其他疾病中发挥着重要作用，但目前还没
tsRNA OSF
有足够的证据表明 与 的发展有关。因
SncRNAs OSF
此，通过对这些 在 中作用机制的深
OSF
入研究，有望为 的治疗提供新的思路和方法。
Peng H conceptualized and wrote the arti⁃
【Author contributions】
cle. Wu YF conceptualized and revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted. [1] [2]
小
参考文献[4] [5] [6] [7] [8] [10] [11] [12] [13] [14]
[19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] promotes the progression of oral submucous fibrosis through target⁃ ing tropomyosin ⁃ 1[J]. J Formos Med Assoc, 2022, 121(6): 1117 ⁃ 1122. doi: 10.1016/j.jfma.2021.10.006.
Kazimierczyk M, Wrzesinski J. Long non⁃coding RNA epigenetics [J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(11): 6166. doi: 10.3390/ijms22116166. Wang T, Zhang C, Meng X, et al. Long noncoding RNA metastasis⁃ associated lung adenocarcinoma transcript 1 in extracellular vesi⁃ cles promotes hepatic stellate cell activation, liver fibrosis and β ⁃ catenin signaling pathway[J]. Front Physiol, 2022, 13: 792182. doi: 10.3389/fphys.2022.792182.
Cheng D, Xu Q, Liu Y, et al. Long noncoding RNA⁃SNHG20 pro⁃ motes silica⁃induced pulmonary fibrosis by miR⁃490⁃3p/TGFBR1 axis[J]. Toxicology, 2021, 451: 152683. doi: 10.1016/j.tox.2021. 152683.
Zhou S, Zhu Y, He Z, et al. Long non⁃coding RNA expression pro⁃ file associated with malignant progression of oral submucous fibro⁃ sis[J]. J Oncol, 2019, 2019: 6835176. doi: 10.1155/2019/6835176. Khan I, Kumar N, Pant I, et al. Activation of TGF ⁃ β pathway by constituents: a possible cause of oral submucous fibrosis
Areca nut
[J]. PLoS One, 2012, 7(12): e51806. doi: 10.1371/journal.pone. 0051806.
Lin CY, Liao YW, Hsieh PL, et al. LncRNA GAS5 ⁃ AS1 inhibits myofibroblasts activities in oral submucous fibrosis[J]. J Formos Med Assoc, 2018, 117(8): 727 ⁃ 733. doi: 10.1016/j.jfma.2017.09. 012.
Fang CY, Yu CC, Liao YW, et al. LncRNA LINC00974 activates TGF ⁃ β/Smad signaling to promote oral fibrogenesis[J]. J Oral Pathol Med, 2019, 48(2): 151⁃158. doi: 10.1111/jop.12805.
Lee YH, Liao YW, Lu MY, et al. LINC00084/miR⁃204/ZEB1 axis mediates myofibroblastic differentiation activity in fibrotic buccal mucosa fibroblasts: therapeutic target for oral submucous fibrosis [J]. J Pers Med, 2021, 11(8): 707. doi: 10.3390/jpm11080707.
Lee YH, Yu CC, Hsieh PL, et al. Inhibition of lncRNA HOTTIP ameliorated myofibroblast activities and inflammatory cytokines in oral submucous fibrosis[J]. J Formos Med Assoc, 2021, 120(5): 1188⁃1193. doi: 10.1016/j.jfma.2020.11.013.
Wang YK, Liu CM, Lin T, et al. Inhibition of HIF1A⁃AS1 impedes the arecoline⁃induced migration activity of human oral mucosal fi⁃ broblasts[J]. J Formos Med Assoc 2020, 119(4): 879 ⁃ 883. doi: 10.1016/j.jfma.2019.12.014.
Yu CC, Liao YW, Hsieh PL, et al. Targeting lncRNA H19/miR ⁃ 29b/COL1A1 axis impedes myofibroblast activities of precancer⁃ ous oral submucous fibrosis[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(4): 2216. doi: 10.3390/ijms22042216.
Wu J, Zhou X, Fan Y, et al. Long non ⁃ coding RNA 00312 down⁃ regulates cyclin B1 and inhibits hepatocellular carcinoma cell pro⁃ liferation and vivo[J]. Biochem Biophys Res Commun,
in vitro in
2018, 497(1): 173⁃180. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.02.049.
Chang YC, Tsai CH, Lai YL, et al. Arecoline ⁃ induced myofibro⁃ blast transdifferentiation from human buccal mucosal fibroblasts is mediated by ZEB1[J]. J Cell Mol Med, 2014, 18(4): 698 ⁃ 708. doi: 10.1111/jcmm.12219.
Shen L, Wu C, Zhang J, et al. Roles and potential applications of [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] [41] [42] lncRNAs in HIV infection[J]. Int J Infect Dis, 2020, 92: 97 ⁃ 104. doi: 10.1016/j.ijid.2020.01.006.
Yi L, Ai K, Li H, et al. CircRNA_30032 promotes renal fibrosis in UUO model mice via miRNA ⁃ 96 ⁃ 5p/HBEGF/KRAS axis[J]. Ag⁃ ing, 2021, 13(9): 12780⁃12799. doi: 10.18632/aging.202947.
Zhou S, Zhu Y, Li Z, et al. Exosome⁃derived long non⁃coding RNA ADAMTS9⁃AS2 suppresses progression of oral submucous fibrosis via AKT signalling pathway[J]. J Cell Mol Med, 2021, 25(4): 2262⁃ 2273. doi: 10.1111/jcmm.16219.
Su W, Wang Y, Wang F, et al. Retraction Note: Hsa_circ_ 0005379 regulates malignant behavior of oral squamous cell carci⁃ noma through the EGFR pathway[J]. BMC Cancer, 2023, 23(1): 666. doi: 10.1186/s12885⁃023⁃11178⁃6.
Zhao W, Cui Y, Liu L, et al. Splicing factor derived circular RNA circUHRF1 accelerates oral squamous cell carcinoma tumorigene⁃ sis via feedback loop[J]. Cell Death Differ, 2020, 27(3): 919 ⁃ 933. doi: 10.1038/s41418⁃019⁃0423⁃5.
杨靖雯, . RNA m6A
周海文 环状 甲基化修饰在口腔疾病中的研究进展[J]. 口腔疾病防治, 2023, 31(2): 137⁃141. doi: 10.12016/ j.issn.2096⁃1456.2023.02.009.
Yang JW, Zhou HW. Research progress on m6A ⁃ modified cir⁃ cRNA in oral diseases[J].J Prev Treat Stomatol Dis, 2023, 31(2): 137⁃141. doi: 10.12016/j.issn.2096⁃1456.2023.02.009.
Li S, Xu Z, Sheng J. tRNA⁃derived small RNA: a novel regulatory small non ⁃ coding RNA[J]. Genes (Basel), 2018, 9(5): e246. doi: 10.3390/genes9050246.
Wang Y, Weng Q, Ge J, et al. tRNA⁃derived small RNAs: mecha⁃ nisms and potential roles in cancers[J]. Genes Dis, 2022, 9(6): 1431⁃1442. doi: 10.1016/j.gendis.2021.12.009.
Zhu J, Cheng M, Zhao X. A tRNA ⁃ derived fragment (tRF ⁃ 3001b) aggravates the development of nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting autophagy[J]. Life Sci, 2020, 257: 118125. doi: 10.1016/ j.lfs.2020.118125.
Huang P, Tu B, Liao HJ, et al. Elevation of plasma tRNA frag⁃ ments as a promising biomarker for liver fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 5886. doi: 10.1038/ s41598⁃021⁃85421⁃0.
Zhang Y, Deng Q, Tu L, et al. tRNA-derived small RNAs: a novel class of small RNAs in human hypertrophic scar fibroblasts[J]. Int J Mol Med, 2020, 45(1): 115⁃130. doi: 10.3892/ijmm.2019.4411.周春华）
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