COM­MENT FAIRE DU SPORT SANS BOU­GER UN OR­TEIL

Plu­sieurs bio­lo­gistes tra­vaillent à la mise au point d’une mo­lé­cule re­pro­dui­sant les ef­fets bé­né­fiques de l’ac­ti­vi­té phy­sique sur l’or­ga­nisme. Ce mé­di­ca­ment, qui pour­rait être ex­trê­me­ment lu­cra­tif, pose des ques­tions abys­sales – qui en disent long sur l’é

Books - - ÉDITO SOMMAIRE - NICOLA TWILLEY. The New Yor­ker.

Plu­sieurs bio­lo­gistes tra­vaillent à la mise au point d’une mo­lé­cule re­pro­dui­sant sans dan­ger les ef­fets bé­né­fiques de l’ac­ti­vi­té phy­sique sur l’or­ga­nisme. Ce mé­di­ca­ment, qui pour­rait être ex­trê­me­ment lu­cra­tif, pose des ques­tions abys­sales – qui en disent long sur l’évo­lu­tion de notre so­cié­té.

Nous sommes à la fin de l’été 2017. Les tours grises de l’Ins­ti­tut Salk, à San Die­go, se fondent dans la brume océa­nique. L’aus­tère cour cen­trale dal­lée de marbre est si­len­cieuse et dé­serte. Sur la pe­louse sud, un coin pai­sible où ont sou­vent lieu des cours de yo­ga et de tai-chi, au­cune trace de vie non plus. Il émane tou­te­fois des grilles d’aé­ra­tion de la bor­dure en bé­ton une lé­gère odeur d’am­mo­niaque pro­ve­nant des quelque 2000 cages de sou­ris de la­bo­ra­toire hé­ber­gées au sous-sol. Dans un bu­reau avec vue sur l’océan, le bio­lo­giste Ro­nald Evans me pré­sente deux spé­ci­mens: Gros Mol­las­son et Lance Arm­strong.

La sou­ris Gros Mol­las­son a été éle­vée pour re­pré­sen­ter l’Amé­ri­cain moyen. Son ac­ti­vi­té phy­sique quo­ti­dienne se li­mite à se dan­di­ner de temps à autre jus­qu’à un bol rem­pli à ras bord de gra­nu­lés conte­nant es­sen­tiel­le­ment des sucres et des graisses – gra­nu­lés dont le goût rap­pelle, à ce qu’il pa­raît, ce­lui de la pâte à bis­cuit et qui re­pré­sentent la ver­sion de la­bo­ra­toire du « ré­gime ali­men­taire oc­ci­den­tal ». Cette sou­ris lé­thar­gique se pré­lasse sur sa li­tière, bour­re­lets de graisse bien vi­sibles sous sa four­rure clair­se­mée.

La sou­ris Lance Arm­strong a été éle­vée exac­te­ment dans les mêmes condi­tions, et pour­tant, mal­gré son ali­men­ta­tion peu équi­li­brée et son manque d’ac­ti­vi­té phy­sique, elle est mince et ferme, a les yeux et le pe­lage lui­sants et s’ac­tive dans sa cage. Le se­cret de sa forme phy­sique et de son éner­gie ju­vé­nile tient, nous ex­plique Evans, à une dose quo­ti­dienne de GW501516, un mé­di­ca­ment qui re­pro­duit les ef­fets bé­né­fiques de l’ac­ti­vi­té phy­sique sans qu’il soit né­ces­saire de faire tra­vailler le moindre muscle.

Evans a com­men­cé ses ex­pé­riences avec le 516, comme on ap­pelle com­mu­né­ment ce pro­duit, en 2007. Il es­pé­rait pou­voir com­prendre com­ment les gènes qui contrôlent le mé­ta­bo­lisme hu­main sont ac­ti­vés ou désac­ti­vés, ques­tion à la­quelle il a consa­cré l’es­sen­tiel de sa car­rière.

Les sou­ris adorent cou­rir, me ra­conte Evans, et, quand il équipe leur cage d’une roue d’ac­ti­vi­té, elles font en gé­né­ral plu­sieurs ki­lo­mètres chaque nuit. Ces exer­cices noc­turnes ne servent pas uni­que­ment à éva­cuer le stress de la vie de la­bo­ra­toire, comme l’ont dé­mon­tré il y a quelques an­nées des cher­cheurs de l’uni­ver­si­té de Leyde, aux Pays-Bas, avec une ex­pé­rience amu­sante : ils ont dé­po­sé une pe­tite struc­ture res­sem­blant à une cage et conte­nant une roue dans un coin pai­sible d’un parc ur­bain sur­veillé par une ca­mé­ra de vi­sion noc­turne à dé­tec­teur de mou­ve­ments. Les en­re­gis­tre­ments ont ré­vé­lé que la roue était uti­li­sée en per­ma­nence ou presque par des sou­ris sau­vages. Bien que leurs ac­ti­vi­tés quo­ti­diennes – cher­cher de la nour­ri­ture, trou­ver des par­te­naires, échap­per aux pré­da­teurs – leur pro­curent une dose plus que suf­fi­sante d’exer­cice, les sou­ris avaient en­vie de cou­rir et pas­saient jus­qu’à dix-huit mi­nutes d’af­fi­lée sur la roue, à la­quelle elles ne ces­saient de re­ve­nir.

Mais, comme le montre l’exemple du Lance Arm­strong hu­main, l’exer­cice ne suf­fit pas tou­jours. Quand Evans a com­men­cé à ad­mi­nis­trer du 516 à des sou­ris de la­bo­ra­toire qui fai­saient ré­gu­liè­re­ment de la roue, il a dé­cou­vert qu’après seule­ment quatre se­maines de trai­te­ment elles avaient amé­lio­ré leur en­du­rance – le temps pas­sé à cou­rir et la dis­tance par­cou­rue – de 75 %. Ce fai­sant,

leur tour de taille (leur « sec­tion trans­ver­sale» dans le jar­gon scien­ti­fique) et leur in­dice de masse grasse avaient di­mi­nué, ain­si que leur ré­sis­tance à l’in­su­line. La com­po­si­tion de leur tis­su mus­cu­laire s’était mo­di­fiée, se rap­pro­chant de ce­lui des cou­reurs de fond, qui dé­ve­loppent ce qu’on ap­pelle des fibres à contrac­tion lente – ayant une meilleure ré­sis­tance à la fa­tigue et brû­lant da­van­tage de graisses. En d’autres termes, c’est un peu comme si un jog­geur du di­manche se ré­veillait avec un corps d’ath­lète.

Evans pu­blie ses pre­miers ré­sul­tats dans la re­vue Cell Me­ta­bo­lism en 2008. En 2017, il dé­montre [dans la même re­vue] que, quand les sou­ris ga­vées de pâte à bis­cuit ont la pos­si­bi­li­té de faire de l’exer­cice, celles à qui on a ad­mi­nis­tré du 516 pen­dant huit se­maines peuvent cou­rir près d’une heure et de­mie de plus que celles qui n’en ont pas pris. Conclu­sion : « On peut rem­pla­cer l’en­traî­ne­ment pas un mé­di­ca­ment.»

Le pro­duit opère en re­pro­dui­sant les ef­fets des ac­ti­vi­tés d’en­du­rance sur un gène spé­ci­fique : le PPAR del­ta (PPARD). Comme tous les gènes, le PPARD en­voie des ins­truc­tions sous forme de sub­stances chi­miques – des si­gnaux trans­mis par des pro­téines aux cel­lules pour leur in­di­quer d’où ti­rer leur éner­gie, quels dé­chets éli­mi­ner, etc. En se fixant au ré­cep­teur du gène PPARD, le 516 le re­con­fi­gure en mo­di­fiant le mes­sage en­voyé : le si­gnal or­don­nant de dé­com­po­ser et de brû­ler les graisses est in­ten­si­fié tan­dis que ce­lui qui concerne les sucres est sup­pri­mé. Si les sou­ris do­pées par Evans courent plus long­temps, c’est entre autres parce que leurs muscles ont re­çu l’ins­truc­tion de brû­ler les graisses et de pré­ser­ver les glu­cides, donc il leur faut plus de temps pour « frap­per le mur », cette sen­sa­tion désa­gréable que l’on éprouve quand les muscles ont consom­mé toutes leurs ré­serves de glu­cose. Mais ce n’est pas tout. Le 516 dé­clenche, par une mul­ti­tude d’autres moyens, les mo­di­fi­ca­tions bio­chi­miques qui ont lieu quand on s’en­traîne pour un ma­ra­thon – et qui sont toutes très bé­né­fiques pour la san­té.

Evans qua­li­fie ce com­po­sé chi­mique d’«ac­ti­vi­té phy­sique en com­pri­mé». Mais, même s’il connaît dans leurs moindres dé­tails les mé­ca­nismes à l’ori­gine des ef­fets du 516, il ne sait pas quelle mo­lé­cule dé­clenche na­tu­rel­le­ment le pro­ces­sus quand on fait de l’exer­cice. De fait, l’un des prin­ci­paux pro­blèmes pour qui cherche à mettre au point une « pi­lule de l’exer­cice » est que les pro­ces­sus bio­lo­giques dé­clen­chés par l’ac­ti­vi­té phy­sique sont en­core re­la­ti­ve­ment mys­té­rieux. Les bien­faits d’un pe­tit jog­ging dans le parc sont avé­rés, mais les

cher­cheurs sont pour la plu­part in­ca­pables d’ex­pli­quer pour­quoi l’exer­cice pro­duit ces ef­fets.

Le com­po­sé 516 a été mis au point à la fin des an­nées 1990 par les la­bo­ra­toires GlaxoS­mi­thK­line (GSK). Son créa­teur, le bio­chi­miste Tim Will­son, di­ri­geait une équipe de cher­cheurs char­gée de trou­ver des mo­lé­cules pou­vant se fixer au ré­cep­teur PPARD. Cette re­cherche était mo­ti­vée par une dé­cou­verte pré­cé­dente: les com­po­sés qui se fixaient aux ré­cep­teurs d’un gène sem­blable étaient ex­trê­me­ment ef­fi­caces dans le trai­te­ment du dia­bète, le mar­ché le plus lu­cra­tif de l’in­dus­trie phar­ma­ceu­tique. L’équipe de Will­son a d’abord tes­té le 516 in vi­tro, puis sur des singes âgés et obèses, et les ré­sul­tats sem­blaient très pro­met­teurs. «On a ob­te­nu une aug­men­ta­tion spec­ta­cu­laire du bon cho­les­té­rol et une di­mi­nu­tion du mau­vais », m’ex­plique-t-il, pré­ci­sant que le 516 a aus­si fait chu­ter le taux d’in­su­line et les tri­gly­cé­rides. Ces ef­fets conju­gués du 516 en fai­saient un trai­te­ment pro­met­teur pour ce que l’on ap­pelle le syn­drome mé­ta­bo­lique – un en­semble de symp­tômes par­mi les­quels l’obé­si­té, l’hy­per­ten­sion et une gly­cé­mie éle­vée, qui est un pré­cur­seur des ma­la­dies car­diaques et du dia­bète. On es­time que plus d’un tiers des Amé­ri­cains adultes en sont at­teints, d’où d’im­por­tants pro­fits en pers­pec­tive. GlaxoS­mi­thK­line a dé­ve­lop­pé le mé­di­ca­ment jus­qu’aux es­sais cli­niques de phase II sur des hu­mains, et dé­mon­tré qu’il fai­sait bais­ser le taux de cho­les­té­rol sans ef­fets in­dé­si­rables.

En 2007, GlaxoS­mi­thK­line dé­cide pour­tant d’aban­don­ner le 516. Le la­bo­ra­toire s’ap­prê­tait à dé­mar­rer la phase III – les coû­teux es­sais me­nés à grande échelle, en double aveugle avec pla­ce­bo, qui sont né­ces­saires pour ob­te­nir l’ho­mo­lo­ga­tion de l’Agence amé­ri­caine de sé­cu­ri­té des pro­duits ali­men­taires et des mé­di­ca­ments (FDA) – lorsque les ré­sul­tats d’un test sur la toxi­ci­té à long terme du 516 sont tom­bés. Des sou­ris aux­quelles on avait ad­mi­nis­tré le pro­duit à haute dose pen­dant deux ans (la du­rée de vie d’un ron­geur de la­bo­ra­toire) avaient dé­ve­lop­pé des can­cers dans une pro­por­tion plus éle­vée que leurs ho­mo­logues non do­pées. Des tu­meurs étaient ap­pa­rues sur tout leur corps, de la langue aux tes­ti­cules. Au vu de ces ré­sul­tats, GlaxoS­mi­thK­line ne pou­vait faire au­tre­ment que sus­pendre ses tra­vaux. Si le pro­duit ad­mi­nis­tré à haute dose semble aug­men­ter le risque de can­cer chez une sou­ris en fin de vie, la seule fa­çon de prou­ver ir­ré­fu­ta­ble­ment qu’il n’a pas, même à dose moins éle­vée, d’ef­fets sem­blables sur les hu­mains se­rait de conduire des es­sais sur soixante-dix ans. En l’ab­sence d’une telle dé­mons­tra­tion, la FDA ju­ge­rait vrai­sem­bla­ble­ment que les risques po­ten­tiels du mé­di­ca­ment sont su­pé­rieurs au dan­ger que re­pré­sente un taux éle­vé de cho­les­té­rol.

Les re­cherches sur le 516 se sont pour­sui­vies ailleurs. Puisque Will­son avait dé­crit en 2001 la struc­ture chi­mique et les ef­fets cli­niques du 516, d’autres la­bo­ra­toires étaient en me­sure de syn­thé­ti­ser la sub­stance à des fins de re­cherche. Ro­nald Evans a com­men­cé ses tra­vaux sur le 516 à l’Ins­ti­tut Salk l’an­née même où les cher­cheurs de Glaxo aban­don­naient les leurs. Il a de­puis dé­ve­lop­pé une ver­sion moins puis­sante qu’il es­père être moins toxique.

Le 516 n’est d’ailleurs pas la seule « pi­lule de l’exer­cice » en cours de dé­ve­lop­pe­ment. Ali Ta­vas­so­li, bio­chi­miste à l’uni­ver­si­té de Sou­thamp­ton, en Grande-Bre­tagne, a dé­cou­vert son mé­di­ca­ment, le « com­po­sé 14 », un peu par ha­sard, alors qu’il cher­chait un moyen de tes­ter une nou­velle classe d’an­ti­can­cé­reux ; il semble tou­jours un peu éton­né de voir son la­bo­ra­toire pro­pul­sé en tête de la course au dé­ve­lop­pe­ment d’une pi­lule de l’exer­cice. Dans un ar­ticle ré­cent, Ta­vas­so­li et ses col­lègues ont mon­tré que le com­po­sé 14 per­met de ra­me­ner la gly­cé­mie à un ni­veau à peu près nor­mal chez des sou­ris obèses et sé­den­taires sou­mises à un ré­gime riche en graisses, en l’es­pace d’une se­maine, tout en leur fai­sant perdre 5 % de leur poids. Le com­po­sé 14 y par­vient en fai­sant croire aux cel­lules qu’elles sont à court d’éner­gie, ce qui leur fait brû­ler da­van­tage de glu­cose.

En pa­ral­lèle, Bruce Spie­gel­man, bio­lo­giste cel­lu­laire à l’uni­ver­si­té Har­vard, a dé­cou­vert deux puis­santes hor­mones sé­cré­tées pen­dant l’exer­cice. L’une d’elles, l’iri­sine, trans­forme chez la sou­ris la graisse blanche mé­ta­bo­li­que­ment inerte en graisse brune riche en mi­to­chon­dries et grande consom­ma­trice d’éner­gie. Spie­gel­man dit en outre dis­po­ser d’élé­ments in­di­quant que l’iri­sine aug­mente les bonnes pro­téines dans les aires du cer­veau as­so­ciées à l’ap­pren­tis­sage et à la mé­moire. Il tra­vaille ac­tuel­le­ment sur un troi­sième com­po­sé et, quand je lui rends vi­site dans son la­bo­ra­toire, il m’in­vite à ob­ser­ver au mi­cro­scope une boîte de Pe­tri conte­nant des fibres mus­cu­laires lisses et ar­ron­dies – une sorte de tar­tare de sou­ris – en ins­tance de trai­te­ment avec son com­po­sé chi­mique. Elles se contractent de fa­çon spas­mo­dique. J’ai un mou­ve­ment de re­cul. « C’est spon­ta­né, me ras­sure Spie­gel­man. Ces mem­branes sont élec­tri­que­ment ac­tives – presque comme des pa­ra­sites à la ra­dio. Elles ne s’ex­citent qu’oc­ca­sion­nel­le­ment.» L’ex­pé­rience – de l’ac­ti­vi­té phy­sique in vi­tro, pour ain­si dire – consti­tue un bon moyen de tes­ter un grand nombre de sub­stances pour sé­lec­tion­ner les plus pro­met­teuses avant de pro­cé­der à des es­sais sur des sou­ris in­tactes.

Je re­marque que les fibres sont d’un rouge sombre, un peu comme du thon cru, et Spie­gel­man m’ex­plique que c’est une pro­prié­té ha­bi­tuelle des muscles à contrac­tion lente, qui brûlent les graisses, ré­sistent à la fa­tigue et sont sol­li­ci­tés du­rant l’ac­ti­vi­té d’en­du­rance. Les muscles à contrac­tion ra­pide, qui sont plus puis­sants mais moins ré­sis­tants à la fa­tigue et car­burent aux glu­cides, sont d’une teinte plus pâle. La com­pa­rai­son avec le thon n’est pas for­tuite: aux cours de ses re­cherches, Spie­gel­man a dé­cou­vert que les thons pos­sèdent un gène mu­tant qui joue un rôle im­por­tant dans la com­po­si­tion des fibres mus­cu­laires. Il s’en­suit que tous les muscles du thon sont à contrac­tion lente, ce qui ex­plique la cou­leur et la tex­ture car­née de sa chair. Spie­gel­man col­la­bore à pré­sent avec d’autres cher­cheurs dans le but d’in­sé­rer ce gène dans des es­pèces se prê­tant à l’éle­vage, comme la carpe ou le sau­mon, afin de les « tho­ni­fier » et ré­duire ain­si la de­mande de thon rouge sauvage.

Spie­gel­man, Evans et Ta­vas­so­li ont beau tra­vailler sur des com­po­sés dif­fé­rents, ils suivent tous une mé­thode de type dé­tec­teur de mé­taux pour dé­ve­lop­per leurs pro­duits : ils exa­minent des mil­liers de sub­stances chi­miques pour en trou­ver une ou deux qui pro­curent cer-

tains des bien­faits de l’exer­cice. D’autres cher­cheurs prennent le pro­blème à l’en­vers, s’at­ta­chant à iden­ti­fier toutes les ré­ac­tions bio­chi­miques dé­clen­chées par l’exer­cice phy­sique pour éta­blir une sorte de feuille de route en vue du dé­ve­lop­pe­ment de nou­veaux mé­di­ca­ments. Les ins­ti­tuts amé­ri­cains de la san­té (NIH) s’ap­prêtent à lan­cer une am­bi­tieuse étude sur cinq ans pour me­su­rer tous les grands chan­ge­ments mo­lé­cu­laires in­duits par l’exer­cice sur quelque 3000 per­sonnes des deux sexes, de tous âges et condi­tions phy­siques. Comme l’ex­plique la di­rec­trice du pro­gramme, Ma­ren Laugh­lin, les tech­niques d’ima­ge­rie per­met­tant de vi­sua­li­ser l’ac­ti­vi­té mo­lé­cu­laire du corps hu­main en mou­ve­ment n’existent que de­puis peu: «Nous étu­dions le mé­ta­bo­lisme hu­main de­puis de longues an­nées, mais presque tou­jours lorsque le corps est au re­pos.» Un peu comme si notre connais­sance du fonc­tion­ne­ment du cer­veau n’était fon­dée que sur l’ob­ser­va­tion de per­sonnes en­dor­mies.

En Aus­tra­lie, le bio­lo­giste Da­vid James a ré­cem­ment fait les pre­miers pas dans cette di­rec­tion. Il étu­die du tis­su mus­cu­laire pré­le­vé sur quatre hommes jeunes et en bonne san­té, avant et après des séances de dix mi­nutes de pé­da­lage in­ten­sif sur un vé­lo d’exer­cice. Son équipe a dres­sé la liste de toutes les va­ria­tions si­gni­fi­ca­tives dans la struc­ture des pro­téines des échan­tillons avant et après. En tout, ils ont re­cen­sé plus d’un mil­lier de va­ria­tions, dont seule­ment 10 % étaient ex­pli­cables dans l’état ac­tuel des connais­sances. Pour un cher­cheur qui sou­haite dé­ve­lop­per une pi­lule de l’exer­cice, ces nou­veaux élé­ments sont à la fois pro­met­teurs et in­ti­mi­dants. « On parle de mi­mer les ef­fets de l’exer­cice, mais les­quels exac­te­ment ? », s’in­ter­roge James.

Les bus rouges à im­pé­riale de Londres sont cé­lèbres dans le monde en­tier. Ce que l’on sait moins, c’est que la pre­mière étude mé­di­cale quan­ti­ta­tive et sys­té­ma­tique sur les ef­fets de l’exer­cice a été me­née à leur bord. En exa­mi­nant les rap­ports d’au­top­sie d’un hô­pi­tal lon­do­nien à la fin des an­nées 1940, un jeune épi­dé­mio­lo­giste bri­tan­nique, Jer­ry Mor­ris, constate une in­quié­tante aug­men­ta­tion de la fré­quence des crises car­diaques du­rant la pre­mière moi­tié du xxe siècle. D’autres ont dé­jà dé­ce­lé cette ten­dance, mais per­sonne n’est en me­sure de l’ex­pli­quer. Mor­ris sus­pecte tou­te­fois que les ac­ti­vi­tés sé­den­taires pour­raient en être la cause, et il in­té­resse donc aux au­to­bus. «Si vous êtes dé­jà al­lé à Londres, vous com­pren­drez tout de suite, me dit Bill Hayes, un écri­vain et pho­to­graphe qui tra­vaille à une his­toire de l’ac­ti­vi­té phy­sique. Le chauf­feur est as­sis à l’avant et conduit le bus, et le contrô­leur est sans ar­rêt à mon­ter et à des­cendre du vé­hi­cule et à grim­per l’es­ca­lier pour dé­li­vrer des ti­ckets et pla­cer les gens.» À l’époque, les mil­liers de chauf­feurs et de contrô­leurs des bus de Londres étaient dans leur grande ma­jo­ri­té des hommes, is­sus pour la plu­part du même mi­lieu so­cial. La seule vraie dif­fé­rence était leur ni­veau d’ac­ti­vi­té phy­sique quo­ti­dienne.

Mor­ris a pas­sé des heures dans les bus à cal­cu­ler le temps que les chauf­feurs pas­saient as­sis (90 % du ser­vice, en moyenne) et à comp­ter le nombre de marches que les contrô­leurs grim­paient chaque jour (entre 500 et 750). Puis, avec l’aide du Na­tio­nal Health Ser­vice (NHS), tout juste créé, il a exa­mi­né les dos­siers mé­di­caux des em­ployés de bus. Mor­ris a été stu­pé­fait de voir à quel point les don­nées confir­maient son hy­po­thèse de dé­part: les conduc­teurs avaient en ef­fet presque deux fois plus de risques de mou­rir d’une crise car­diaque que les contrô­leurs. Il a en­suite me­né ce qu’il ap­pelle une « étude épi­dé­mio­lo­gique des uni­formes », une com­pa­rai­son dé­taillée de la taille des pan­ta­lons four­nis à chaque groupe à tous les âges, qui mon­trait que les chauf­feurs étaient plus en­ve­lop­pés au ni­veau de l’ab­do­men que leurs contrô­leurs. Mor­ris met en­suite en évi­dence la même cor­ré­la­tion chez les em­ployés des postes : l’in­ci­dence des ma­la­dies car­dio-vas­cu­laires était net­te­ment plus éle­vée chez les gui­che­tiers que chez les fac­teurs qui fai­saient leur tour­née à pied ou à vé­lo.

Quand les ar­ticles pré­sen­tant ces dé­cou­vertes pa­raissent dans The Lan­cet, la conclu­sion de Mor­ris – l’exer­cice est bon pour la san­té et ne pas en faire pro­voque des ma­la­dies et des dé­cès – est ac­cueillie avec sur­prise, avec scep­ti­cisme même. «Dé­con­cer­tant!», s’ex­clame le quo­ti­dien Eve­ning Ex­press d’Aber­deen, no­tant que les études de Mor­ris ne tiennent pas compte des fac­teurs de risque com­mu­né­ment ad­mis pour les crises car­diaques, comme la pro­pen­sion à la « ten­sion ner­veuse ». Les idées re­çues de la mé­de­cine vou­laient que les crises car­diaques soient dues à l’hy­per­ten­sion et que l’ac­ti­vi­té phy­sique n’ait rien à voir là-de­dans.

L’at­ti­tude à l’égard de l’ac­ti­vi­té phy­sique va­rie consi­dé­ra­ble­ment se­lon les époques, fait ob­ser­ver Hayes. Les Grecs an­ciens étaient des adeptes de l’exer­cice. Pla­ton, un an­cien cham­pion de lutte, van­tait ses bien­faits sur la san­té men­tale, et Hip­po­crate écri­vait: «Il ne suf­fit pas de man­ger pour res­ter en bonne san­té, il faut aus­si faire de l’exer­cice .» Dans l’Eu­rope du Moyen Âge, en re­vanche, on consi­dé­rait gé­né­ra­le­ment le corps comme un vec­teur de pé­ché et l’exer­cice comme une ac­ti­vi­té dé­tour­nant du che­min qui mène au sa­lut de l’âme. « La ver­tu se per­fec­tionne dans la fai­blesse du corps. C’est d’ailleurs quand je suis in­firme, dit l’Apôtre, que je suis fort et puis­sant », écrit saint Ber­nard de Clair­vaux au xiie siècle. Au siècle sui­vant, le sa­vant per­san Avi­cenne, dont les vues sur la san­té phy­sique étaient clai­re­ment en avance sur celles de ses contem­po­rains d’Eu­rope, adopte une po­si­tion mé­diane. Il re­com­mande de pra­ti­quer l’exer­cice phy­sique avec mo­dé­ra­tion mais met en garde contre l’échauf­fe­ment qu’il pro­duit et contre le risque de dis­sé­mi­ner des im­pu­re­tés dans tout le corps.

Tout le monde n’est pas d’ac­cord non plus sur ce que re­couvre la no­tion d’exer­cice phy­sique. Hayes men­tionne De Arte gym­nas­ti­ca, un trai­té de 1569 ré­di­gé par le noble ita­lien Gi­ro­la­mo Mer­cu­riale (ou Jé­rôme Mer­cu­ria­lis) et consi­dé­ré comme le pre­mier ou­vrage de mé­de­cine du sport. Mer­cu­riale tient pour de l’exer­cice le fait d’être à bord d’une barque dont quel­qu’un d’autre tient les rames. Jus­qu’à l’époque vic­to­rienne, où l’on se met à consi­dé­rer le sport comme un rem­part contre la dé­bauche, on dé­con­seillait l’exer­cice vi­gou­reux, sur­tout aux femmes. On pen­sait qu’il pou­vait pro­vo­quer ten­sion, fa­tigue et même une mort pré­ma­tu­rée.

Évi­dem­ment, la plu­part des hu­mains n’ont pas eu d’autre choix que de faire tra­vailler leurs muscles. Les exer­cices illus­trés de De Arte gym­nas­ti­ca

étaient des­ti­nés aux princes de la Re­nais­sance ; les pay­sans féo­daux la­bou­rant les vastes do­maines de la no­blesse pou­vaient dif­fi­ci­le­ment ne pas pra­ti­quer une ac­ti­vi­té in­tense et éprou­vante. Ce n’est que de­puis l’ère in­dus­trielle, qui a fait de l’exer­cice un choix plu­tôt qu’une né­ces­si­té, que les cher­cheurs ont com­men­cé à quan­ti­fier ses ver­tus – et à faire se sen­tir cou­pables ceux qui ne par­viennent pas à en ca­ser un peu dans leur em­ploi du temps de sé­den­taires.

De­puis les tra­vaux pion­niers de Mor­ris, les bien­faits de l’exer­cice ont fait l’ob­jet d’in­nom­brables re­cherches. Les scien­ti­fiques ont vite dis­si­pé les der­niers doutes que l’on pou­vait avoir sur les conclu­sions de l’épi­dé­mio­lo­giste bri­tan­nique en dé­mon­trant que l’ac­ti­vi­té contri­bue à faire di­mi­nuer les dé­cès par crise car­diaque ou AVC. Des études ul­té­rieures por­tant tour à tour sur des ju­meaux, des Amish, des tra­vailleurs da­nois contraints de prendre l’as­cen­seur et des étu­diants de Dal­las aux­quels on avait pres­crit de res­ter ali­tés ont mon­tré que l’ab­sence d’ac­ti­vi­té phy­sique était liée à l’ap­pa­ri­tion pré­ma­tu­rée de plus de 40 ma­la­dies ou troubles chro­niques al­lant de la consti­pa­tion au can­cer du cô­lon en pas­sant par la dé­pres­sion et le dia­bète. Au­jourd’hui, plus de 100 000 pu­bli­ca­tions scien­ti­fiques té­moignent du lien entre exer­cice et san­té. D’in­nom­brables ins­ti­tu­tions, dont l’Or­ga­ni­sa­tion mon­diale de la san­té (OMS) et les centres amé­ri­cains de pré­ven­tion et de contrôle des ma­la­dies, re­com­mandent un mi­ni­mum de cent cin­quante mi­nutes d’ac­ti­vi­té d’en­du­rance par se­maine. L’ac­cu­mu­la­tion d’élé­ments mé­di­caux est telle que, si l’on par­ve­nait à mettre au point une sub­stance sans dan­ger mi­mant les bien­faits de l’exer­cice, ce se­rait le mé­di­ca­ment le plus utile du monde. Mais ces bien­faits sont si nom­breux qu’on voit mal com­ment un seul mé­di­ca­ment pour­rait avoir des ef­fets aus­si di­vers.

Le pro­blème, pour Ro­nald Evans, c’est le terme même d’« exer­cice », trop gé­né­ral pour être d’une quel­conque uti­li­té. À son avis, on va fi­nir par dé­cou­vrir que les ef­fets po­si­tifs du sport sont im­pu­tables à une poi­gnée seule­ment de voies mé­ta­bo­liques. Dans la course à la mise au point d’une pi­lule de l’exer­cice, c’est lui qui est le plus proche de la ligne d’ar­ri­vée. Il a créé une en­tre­prise, Mi­to­bridge, pour com­mer­cia­li­ser sa ver­sion amé­lio­rée du 516, et a lan­cé à l’été 2017 des es­sais de phase I sur les hu­mains.

La FDA ne consi­dère tou­jours pas le syn­drome mé­ta­bo­lique, et en­core moins le manque d’exer­cice, comme une ma­la­die. Pour mettre sur le mar­ché une pi­lule de l’exer­cice, il faut donc qu’elle soit ho­mo­lo­guée comme trai­te­ment pour une af­fec­tions re­con­nue par la FDA, en es­pé­rant que dans un se­cond temps ses in­di­ca­tions thé­ra­peu­tiques se­ront élar­gies à d’autres ma­la­dies. De ce fait, Mi­to­bridge fait tes­ter son mé­di­ca­ment comme trai­te­ment de la myo­pa­thie de Du­chenne, une ma­la­die gé­né­tique in­cu­rable qui touche un homme sur 5 000 et pro­voque une dé­gé­né­res­cence pro­gres­sive de tous les muscles, condui­sant à une mort inexo­rable à l’âge moyen de 26 ans.

Dans le meilleur des cas, il fau­dra en­core une mul­ti­tude d’es­sais et plu­sieurs an­nées avant que le 516 ne soit mis sur le mar­ché. Bien qu’Evans soit convain­cu de l’in­no­cui­té de sa ver­sion amé­lio­rée du pro­duit, toute mo­lé­cule ayant une in­ci­dence sur les pro­ces­sus mé­ta­bo­liques agit for­cé­ment sur toute une sé­rie d’autres mo­lé­cules se­lon des mé­ca­nismes que l’on ne com­prend pas en­core. Evans, James et Spie­gel­man sont tou­te­fois convain­cus que l’on dis­po­se­ra, d’ici dix à quinze ans, de pro­duits ho­mo­lo­gués mi­mant cer­tains des ef­fets de l’exer­cice.Ta­vas­so­li est plus ré­ser­vé: « Les mé­dias me font tou­jours pas­ser pour le Bri­tish désa­bu­sé », ri­gole-t-il en se mo­quant de ses col­lègues amé­ri­cains tout feu tout flamme. Ses tra­vaux portent es­sen­tiel­le­ment sur le can­cer, et il ne sait que trop bien que les chan­ge­ments du mé­ta­bo­lisme cel­lu­laire in­duisent le dé­ve­lop­pe­ment de tu­meurs. Il craint que le fait d’aug­men­ter ar­ti­fi­ciel­le­ment la consom­ma­tion d’éner­gie des fibres mus­cu­laires ait des consé­quences, pas for­cé­ment bonnes, sur d’autres par­ties de l’or­ga­nisme.

Tout mé­di­ca­ment pré­sente des risques : la ques­tion est de sa­voir si ses éven­tuels bien­faits jus­ti­fient ces risques. Il sem­ble­rait lo­gique de pres­crire du 516 à une per­sonne souf­frant de la myo­pa­thie de Du­chenne. Un trai­te­ment de courte du­rée pour­rait s’avé­rer très utile dans quelques autres cas. Les as­tro­nautes ont beau pas­ser deux heures par jour à s’en­traî­ner sur des équi­pe­ments des­ti­nés à li­mi­ter l’atro­phie mus­cu­laire et la perte de masse os­seuse pro­vo­quées par la faible gra­vi­té, ils re­viennent tout de même sur Terre après une mis­sion de six mois avec une lé­gère os­téo­po­rose et des muscles très af­fai­blis. Prendre la pi­lule de l’exer­cice pour­rait se jus­ti­fier aus­si chez les pa­tients en soins post­opé­ra­toires ou sous res­pi­ra­teur ar­ti­fi­ciel. Et chez les per­sonnes âgées. À par­tir de 40 ans, nous per­dons tous, même les spor­tifs, à peu près 8 % de notre masse mus­cu­laire tous les dix ans, avec une perte sup­plé­men­taire de 15% entre 70 et 80 ans. La fra­gi­li­té in­duite peut s’avé­rer mor­telle : près de la

moi­tié des per­sonnes âgées hos­pi­ta­li­sées pour une frac­ture du col du fé­mur ne rentrent ja­mais chez elles.

L’ana­lyse bé­né­fice-risque se com­plique dans le cas des quelque 80% d’adultes amé­ri­cains qui ne font pas leurs cent cin­quante mi­nutes d’ac­ti­vi­té d’en­du­rance heb­do­ma­daires. En termes de san­té pu­blique, le manque d’exer­cice est l’un des pro­blèmes ma­jeurs du siècle. Une étude ré­cente a per­mis d’éta­blir que, sur l’en­semble des dé­cès sur­ve­nus en Eu­rope en 2008, 7 % pou­vaient être im­pu­tés à l’in­ac­ti­vi­té – plus deux fois plus que ceux dus à l’obé­si­té. « Alors, qu’est-ce qui est le mieux pour ces gens ? me de­mande Will­son, le pre­mier à avoir dé­ve­lop­pé le 516. S’en­tendre or­don­ner pour la énième fois de faire trente mi­nutes d’exer­cice par jour ou prendre un mé­di­ca­ment ? »

On pour­rait lui ré­pondre par une autre ques­tion: pour­quoi les hu­mains ne res­semblent-ils pas da­van­tage aux sou­ris? Pour­quoi pré­fé­rons-nous re­gar­der la té­lé ou ré­pondre à nos mails plu­tôt que de faire du sport? J’en parle avec Theo­dore Gar­land, un bio­lo­giste de l’Uni­ver­si­té de Ca­li­for­nie à Ri­ver­side qui étu­die les dif­fé­rences d’ac­ti­vi­té phy­sique vo­lon­taire entre es­pèces. Il se ré­fère aux théo­ries vou­lant que le dé­ve­lop­pe­ment hu­main soit dû pour une bonne part à l’im­pé­ra­tif de conser­va­tion de l’éner­gie. Au cours de l’évo­lu­tion, af­firme-t-il, les es­pèces dé­ve­loppent des sys­tèmes de ré­com­pense neu­ro­chi­miques qui rendent l’ac­ti­vi­té phy­sique plus ou moins at­trayante en fonc­tion de leurs be­soins de sur­vie. Gar­land n’est pas par­ti­san d’un mé­di­ca­ment vi­sant à rem­pla­cer l’ac­ti­vi­té phy­sique chez les hu­mains: «Je m’in­té­resse da­van­tage à la pos­si­bi­li­té de dé­ve­lop­per un pro­duit qui nous in­ci­te­rait à faire de l’exer­cice.»

Je me rends compte que tous mes cher­cheurs ont en com­mun le goût du sport. Spie­gel­man est un adepte du kick-boxing, de la course à pied et de l’hal­té­ro­phi­lie. Ta­vas­so­li fait du surf et de l’es­ca­lade. Evans et James sont des cy­clistes. Will­son fait du tri­ath­lon. « L’exer­cice fait par­tie de mon mode de vie, de ma per­son­na­li­té, confie-t-il. Et j’aime la dis­ci­pline que ce­la de­mande.» Prendre un mé­di­ca­ment, ce se­rait comme tri­cher.

«Beau­coup de gens ne voient pas d’un bon oeil les re­cherches sur une pi­lule de l’exer­cice, ad­met Evans. On nous ac­cuse de dis­cré­di­ter l’ac­ti­vi­té phy­sique.» Il se­rait plus exact de dire que les tra­vaux d’Evans pour­raient re­dé­fi­nir ce qu’est l’exer­cice, pour le meilleur et pour le pire. Notre rap­port à l’ac­ti­vi­té phy­sique est ap­pe­lé à évo­luer dans les an­nées qui viennent, à me­sure que nous pro­gres­se­rons dans la com­pré­hen­sion des mé­ca­nismes à l’oeuvre. Et la pra­tique spor­tive se­ra peu­têtre re­pen­sée pour en op­ti­mi­ser les ef­fets mo­lé­cu­laires.

Le fait que le 516 n’ait pas été ho­mo­lo­gué n’em­pêche pas beau­coup de gens d’en consom­mer. Une fois que la struc­ture d’un nou­veau com­po­sé a été dé­crite, les fa­bri­cants de pro­duits chi­miques sont libres de le syn­thé­ti­ser et de le com­mer­cia­li­ser « à des fins de re­cherche uni­que­ment ». Le 516 est fa­cile et re­la­ti­ve­ment peu coû­teux à fa­bri­quer, et on se le pro­cure ai­sé­ment sur In­ter­net. Ses pre­miers consom­ma­teurs ont été des spor­tifs de haut ni­veau en quête d’un avan­tage com­pé­ti­tif.

L’Agence mon­diale an­ti­do­page a ins­crit le 516 au ta­bleau des sub­stances in­ter­dites en 2009, et sa prise est dé­sor­mais re­cher­chée dans les pré­lè­ve­ments de contrôle. De­puis lors, pas moins six cou­reurs cy­clistes pro­fes­sion­nels ont été sus­pen­dus après avoir été contrô­lés po­si­tifs au 516. Le pro­duit est aus­si pri­sé par les hommes – ce sont presque tous des hommes – qui fré­quentent des fo­rums du genre Mus­cle­sen­mé­tal,Think Ste­roids ou Mus­cu­lac­tion. Dans ce re­coin du Web, des types s’ad­mi­nistrent du 516 et s’échangent leurs im­pres­sions – gé­né­ra­le­ment de fa­çon ano­nyme.

Je suis al­lée sur deux de ces fo­rums pour dis­cu­ter avec eux. La plu­part ont re­fu­sé de par­ler et en­core plus de dé­cli­ner leur iden­ti­té, mais un membre du fo­rum Muscle Che­mis­try a bien vou­lu échan­ger avec moi à condi­tion que je ne men­tionne que son pseu­do, Iron Ju­lius. Il me dit qu’il vit dans une pe­tite lo­ca­li­té du sud des États-Unis et qu’il a trois en­fants. Il a com­men­cé à prendre du 516 en 2012, après en avoir en­ten­du par­ler sur un autre fo­rum. « Le pro­duit n’était pas très connu à l’époque, mais le peu d’in­fos qui exis­tait m’a fait pen­ser que ça pou­vait me conve­nir», m’écrit-il. Sa femme le har­ce­lait pour qu’il aille cou­rir avec elle, mais sa cor­pu­lence le fai­sait hé­si­ter; il a fi­ni par s’ins­crire à une course de 5 ki­lo­mètres, es­sen­tiel­le­ment pour lui te­nir com­pa­gnie. Il a com­men­cé à prendre du 516 cinq jours avant la course : « J’avais pré­vu de mar­cher sur la plu­part du par­cours, mais en fait j’ai cou­ru tout le temps avec elle. J’ai hal­lu­ci­né de voir à quel point je me sen­tais bien.»

Iron Ju­lius conti­nue à prendre du 516, même s’il a consta­té der­niè­re­ment une baisse de qua­li­té du pro­duit. «Je suis pompier vo­lon­taire, et par­fois l’en­du­rance est es­sen­tielle, ex­plique-t-il. Si tu te ren­seignes, tu ver­ras que beau­coup de po­li­ciers et de pom­piers prennent un pro­duit do­pant, car leur bou­lot est par­fois très éprou­vant phy­si­que­ment.» Iron Ju­lius me dit qu’un tiers en­vi­ron des gens qu’il cô­toie à son club de gym consomment du 516, sans ef­fets se­con­daires à sa connais­sance. Quand je lui de­mande s’il re­com­man­de­rait le pro­duit, il me ré­pond : « Ouais, car­ré­ment : ça fout pas en l’air la li­bi­do et ça booste l’en­du­rance.»

J’ai donc pas­sé com­mande. Quelques se­maines plus tard, un fla­con de 20 mil­li­grammes de 516 est ar­ri­vé dans une en­ve­loppe ma­te­las­sée. Il avait à peu près la taille de l’échan­tillon de sham­pooing qu’on vous offre dans les hô­tels et conte­nait un li­quide blan­châtre qui sen­tait un peu le dis­sol­vant. Une éti­quette m’in­vi­tait à « lire la no­tice » (il n’y en avait pas) pour la po­so­lo­gie. En des­sous, deux phrases contra­dic­toires: «Uni­que­ment sur or­don­nance» et «Im­propre à la consom­ma­tion hu­maine ».

J’ap­pelle Tim Will­son, le concep­teur du pro­duit, pour lui de­man­der si lui-même en pren­drait. « Non », me ré­pond-il sans hé­si­ter. Les autres cher­cheurs me disent qu’ils n’ont ja­mais pris cette sub­stance, sous au­cune forme. Je pose le fla­con sur un coin de mon bu­reau et je me de­mande s’il est bien ju­di­cieux de consom­mer un pro­duit pro­ba­ble­ment can­cé­ri­gène, alors que j’aime bien le sport et que j’en fais beau­coup. Le fla­con est tou­jours sur mon bu­reau, in­tact. De­puis un mois, son conte­nu semble avoir vi­ré au jaune.

Les bien­faits de l’ac­ti­vi­té phy­sique sont avé­rés, et l’OMS re­com­mande deux heures et de­mie d’exer­cice par se­maine. Mais les cher­cheurs peinent en­core à com­prendre les pro­ces­sus à l’oeuvre.

Le 516 n’est pas été ho­mo­lo­gué par les au­to­ri­tés sa­ni­taires, mais ce­la n’em­pêche pas les spor­tifs de haut ni­veau et les adeptes de la mus­cu­la­tion d’en consom­mer.

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