– ANALYSE Marché mondial du médicament : une forte dichotomie Nord/Sud

Ininterrompue depuis la fin de la Seconde Guerre mondiale, la croissance du secteur pharmaceutique mondial s’accompagne d’une très forte rentabilité de ses firmes. Mais, si certains pays émergents ont réussi à s’imposer comme producteurs, l’accès au médicament reste marqué par une très forte inégalité Nord/Sud.

Le marché mondial du médicament a dépassé 1000 milliards de dollars de chiffre d’affaires en 2017 (soit environ 826 milliards d’euros) (1). Il est en forte croissance : de 6 % par rapport à l’année précédente. Pourtant, le secteur a connu des transformations majeures depuis le début des années 1990, comme la révolution des biotechnologies, le renforcement de la réglementation internationale des brevets, le développement des médicaments génériques ou l’émergence de la médecine personnalisée. Comme dans beaucoup de secteurs de l’économie, les firmes du secteur pharmaceutique se sont aussi fortement financiarisées et ont adapté leurs stratégies aux exigences des actionnaires. Ces évolutions ont conduit à une métamorphose de leur modèle de production. Ces transformations impactent les pays de façon différenciée selon leur niveau de développement. Au Nord, bien que les patients bénéficient de produits innovants, ceux-ci sont vendus à des prix mettant en danger les organismes de remboursement. Pour les pays du Sud, en revanche, ces transformations ont remis en cause les conditions locales de production, restreignant d’autant l’accès de nombreux patients aux traitements.

Le nouveau visage du marché des médicaments

Le marché du médicament est dominé de très loin par les États-Unis (45 % des ventes mondiales), devant la Chine (8,3 %), le Japon (7,8 %), l’Allemagne (7,8 %) et la France (3,7 %). Mais l’émergence de nouveaux pays consommateurs, les pharmerging, constitue une évolution majeure de ces dix dernières années. Ce sont des pays émergents dans lesquels la croissance prévue des dépenses pharmaceutiques entre 2014 et 2019 est supérieure à 1 milliard de dollars et dont le PIB par tête est inférieur à 30 000 dollars en parité des pouvoirs d’achat.

Au nombre de 21, ils contribuent aux deux tiers de la croissance du marché mondial (2). Parmi ceux-ci, la Chine et le Brésil sont les deux plus grands consommateurs de médicaments, représentant à eux deux 10,7 % des ventes mondiales. D’ici quelques années, la Chine devrait dépasser les États-Unis et devenir le premier marché mondial (voir graphique 1). Conséquence de ces évolutions, la part de marché des pays développés (à l’exception des États-Unis) a fortement reculé entre 2007 et 2017, passant de 73 % à 66 %, tandis que celle des pays émergents ou en voie de développement a augmenté, passant de 12 % à 24 %. Les prévisions indiquent que si la part des pays développés restera élevée en 2022, avec 65 % du total des ventes, celle des pharmerging devrait encore progresser pour atteindre 25 % en raison de la croissance particulièrement rapide des pays du groupe des BRICS (Brésil, Russie, Inde, Chine et Afrique du Sud). La croissance du marché des pays développés devrait se maintenir entre 2 et 5 % en moyenne, tandis que celle des pharmerging devrait atteindre des valeurs comprises entre 6 et 9 % (3).

En augmentation de 1,5 million d’emplois depuis 2006 (4), l’industrie pharmaceutique employait 5,07 millions de personnes en 2014. L’Asie regroupe 67 % de l’emploi mondial du secteur, dont plus de 2 millions en Chine. Sur la période 2006-2014, l’Asie et l’Amérique latine ont gagné des emplois (respectivement +59 % et +100,08 %), les ÉtatsUnis en ont perdu 13 % et l’Europe a globalement conservé son niveau antérieur. Ces emplois sont répartis entre les différents types de médicaments : princeps, génériques et over the counter (OTC). Les médicaments princeps, spécialités pharmaceutiques protégées par des brevets, concernent 40,3 % des emplois ; les génériques – molécules libres de droit – 55,2 % et les médicaments en vente libre – les OTC – 9,5 %.

Le marché du médicament repose sur une innovation continue de façon à alimenter le pipeline pharmaceutique, c’est-à-dire l’ensemble des molécules en phase de découverte et/ou de développement. En effet, le processus de recherche et développement (R&D) est composé de différentes phases allant de la phase de découverte (phase préclinique) aux phases cliniques de tests (phases I à III). Ce processus, dont la durée varie entre 8 et 12 ans, astreint les firmes à effectuer en permanence de nouvelles dépenses de R&D dont le montant global, en augmentation régulière, a atteint 150 milliards de dollars en 2015 (5). Ces dépenses se concentrent plus particulièrement sur la phase préclinique et sur la dernière phase de tests avant la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Le secteur pharmaceutique est ainsi celui dans lequel, au niveau mondial, les dépenses de R&D sont les plus importantes, tous secteurs confondus. On constate toutefois que si l’on examine les chiffres par zone géographique, les dépenses de R&D sont plus élevées dans le secteur automobile en Europe et au Japon, tandis qu’aux États-Unis elles le sont dans le secteur informatique (hardware et software). Le fait que la R&D dans le secteur pharmaceutique détienne, malgré tout, la première place mondiale, signifie que tous les pays y investissent beaucoup (voir tableau 2).

Une dynamique de croissance soutenue par une forte financiarisation

Les entreprises du secteur pharmaceutique se sont profondément transformées au cours des années 1990. Les firmes verticalement intégrées ont laissé place à des big pharma de plus en plus

Le marché du médicament est dominé de très loin par les ÉtatsUnis, mais l’émergence de nouveaux pays consommateurs, les pharmerging, constitue une évolution majeure de ces dix dernières années.

spécialisées. Cette transformation s’est réalisée par l’intermédiaire d’un vaste mouvement de fusions et acquisitions (F&A). Ainsi, les grands groupes industriels chimico-pharmaceutiques intégrés verticalement, constitués au début des années 1970, ont commencé une phase de désintégration et de cessions de certaines de leurs activités. Ce mouvement de recentrage de firmes intégrées s’est d’abord réalisé par la séparation des activités de pharmacie et d’agrochimie. Au début des années 2000, ce processus de cessions-fusions s’est poursuivi et a conduit à un recentrage et à une forte spécialisation des firmes sur certaines aires thérapeutiques ou sur certaines étapes du processus de production. Le mouvement F&A est toujours en cours dans ce secteur et les années 2014 à 2016 ont été des années record : le montant annuel des transactions a dépassé 200 milliards de dollars. Si l’année 2017 a été marquée par un léger ralentissement des opérations, celles-ci semblent repartir en 2018, comme l’illustre l’acquisition récente du laboratoire irlandais Shire par le japonais Takeda pour 52 milliards d’euros.

Cette vague de fusions et acquisitions a été facilitée et soutenue par le processus de financiarisation entamé au début des années 1990, en contrepartie d’une emprise accrue des acteurs financiers – investisseurs institutionnels, fonds de pension et agences de notation comme Standard and Poor’s ou Moody’s – sur la

gestion des entreprises. Les big pharma ont donc dû adapter leurs stratégies et se sont focalisées sur les aires thérapeutiques les plus rentables (les pathologies fréquentes dans les pays à revenu élevé), ont acquis ou ont tenté d’acquérir des laboratoires propriétaires de molécules très rentables ( blockbusters) et ont rationalisé leurs activités R&D.

Une des stratégies fréquemment utilisées est l’externalisation au niveau mondial de l’une des trois étapes nécessaires à la production d’une molécule :

• La première étape est celle de la production du principe actif. Bien qu’il soit difficile d’estimer précisément leur provenance, il est généralement admis qu’en Europe, 60 % à 80 % de ces matières sont fabriquées dans des pays tiers à l’Union européenne contre 20 % il y a trente ans. Au niveau mondial, la croissance annuelle moyenne de l’externalisation des principes actifs s’est élevée à près de 12 % entre 2012 et 2015. Toutefois, depuis deux ou trois ans, en raison du durcissement de l’action des agences sanitaires réagissant aux difficultés d’approvisionnement des laboratoires, on observe une relocalisation de la production de certains principes actifs vers l’Europe (6).

• La seconde étape est la formulation, c’est-à-dire l’association du principe actif avec des excipients (qui facilitent l’administration du médicament et son assimilation par le métabolisme. • Enfin, la dernière étape de production concerne la forme galénique, c’est-à-dire la forme sous laquelle le médicament sera proposé. Elle est suivie du conditionnement.

Les seconde et troisième étapes sont, comme la production des principes actifs, de plus en plus fréquemment externalisées. Cette externalisation porte le nom de « façonnage » ou de « production pour tiers ». En France, le façonnage a commencé à se développer à la fin des années 1990 et n’a cessé de progresser depuis. Cela conduit à l’arrivée massive des « façonniers », des groupes qui rachètent les usines des grands laboratoires et travaillent avec différents donneurs d’ordres. Ce marché d’environ un milliard d’euros est dominé, en France, par deux acteurs majeurs, l’américain Catalent et le français Fareva. Ce phénomène n’est pas spécifique à la France : au niveau mondial, la production pour tiers de médicaments représentait, en 2013, environ un quart des volumes produits (7). L’externalisation dans le secteur pharmaceutique déborde les étapes de production, elle concerne aussi les phases de R&D. Celles-ci sont de plus en plus fréquemment réalisées par des start-ups de biotechnologie qui axent leurs recherches sur des produits thérapeutiques et/ou de nouvelles méthodes de diagnostic. Ces entreprises sont de petite taille et fréquemment spécialisées sur un produit ou une maladie spécifique. Souvent issues du monde académique (universités, hôpitaux ou instituts de recherche), elles sont généralement créées par un ou deux chercheurs et se cantonnent au développement de nouvelles méthodes thérapeutiques ou diagnostiques. À plus long terme, les start-ups n’ont pas pour objectif d’amener la molécule jusqu’à la mise sur le marché ni de la commercialiser, mais de créer de la valeur en développant la molécule jusqu’aux tests précliniques.

L’arrivée des start-ups répond d’abord au besoin croissant et très évolutif de connaissances, de savoir-faire et de technologies nouvelles associées aux biotechnologies. Elle soulage ensuite les big pharma du coût et du risque du développement en leur sein de ces innovations. Enfin, les start-ups bénéficient d’un mode de financement, le capital-risque, adapté au risque encouru. En 2015, en France, le capital-risque a représenté 36,4 % des fonds levés par les start-ups de biotechnologie (8). Aux États-Unis, ces fonds sont de l’ordre de 5 à 6 milliards de dollars par an et ont atteint près de 8 milliards en 2014 (9).

Ces différentes stratégies ont permis au secteur d’être très rentable : sa croissance est ininterrompue depuis la Seconde Guerre mondiale. Les dix principales firmes ont dégagé, en 2017, un bénéfice net de 59,79 milliards d’euros et ont distribué plus de 60 milliards d’euros de dividendes (voir tableau 3). Cette bonne santé financière du secteur s’explique aussi par l’action des autorités publiques qui, non seulement garantissent la qualité des produits, mais aussi jouent un rôle moteur de solvabilisation de la demande. Les impératifs de sécurité sanitaire ont en effet conduit à la mise en place d’une régulation stricte de contrôle de la sécurité, de l’efficacité et de la qualité des médicaments. Ainsi, la plupart des pays disposent d’un mécanisme plus ou moins poussé ou d’une agence d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des produits de santé afin d’évaluer et de garantir la qualité des produits (ANSM en France, EMA en Europe, FDA aux États-Unis, etc.). Le contrôle s’étend au-delà de l’AMM puisque, en amont, la qualité est contrôlée

Cette vague de fusions et acquisitions a été facilitée et soutenue par le processus de financiarisation entamé au début des années 1990, en contrepartie d’une emprise accrue des acteurs financiers sur la gestion des entreprises.

sur toutes les phases de développement, et, en aval, sur les différentes étapes de fabrication et de distribution, sur la base de bonnes pratiques de fabrication et de distribution définies par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS).

Les pouvoirs publics ont aussi, dans de nombreux pays, un rôle de régulation du secteur de la santé et de financeur, voire de fournisseur de soins. À ce titre, ils entretiennent des relations avec les firmes pharmaceutiques. Lorsqu’ils sont financeurs et/ou fournisseurs de soins, la fixation des prix des molécules fait l’objet de négociations, souvent basées sur l’efficience, avec les laboratoires. La complexité de ces négociations tient dans la nécessité, à la fois de soutenir l’innovation par des prix suffisamment élevés et de maîtriser les dépenses de santé dans un contexte de rationnement des budgets publics. Ainsi, les pouvoirs publics acceptent des prix élevés pour des molécules fortement innovantes comme les anticancéreux Keytruda (Merck), commercialisé sur le marché français à 72 000 euros par an et par patient, ou Kymriah (Novartis) vendu à 475 000 dollars par traitement sur le marché américain. Parallèlement, ils organisent la promotion des médicaments génériques en facilitant leur entrée sur le marché et en oeuvrant pour la baisse progressive de leur prix.

Un nouveau modèle qui s’éloigne des enjeux de santé publique

Les entreprises du médicament disposent de situations de monopole temporaire grâce aux droits de propriété intellectuelle (DPI) qui protègent leurs molécules. Dans la théorie économique standard, ceux-ci sont supposés favoriser l’innovation indispensable, par nature coûteuse et facilement imitable. Mais les accords ADPIC signés en 1994 à l’Organisation mondiale du Commerce (OMC) harmonisent au niveau mondial les législations jusque-là nationales sur les brevets. Calqués sur le droit américain, ils renforcent la protection des molécules et les positions de monopole des firmes. L’harmonisation des brevets au niveau mondial a particulièrement impacté les pays du Sud dont certains produisaient, pour leurs marchés, des copies légales des molécules brevetées au Nord. Les populations des pays du Sud, aux revenus les plus faibles, ont ainsi été privées de médicaments produits localement à des prix qui leur étaient abordables.

L’harmonisation mondiale des DPI a donc étendu le modèle de production, dominant dans les pays du Nord, élaboré au cours des années 1970 à 1990. Qualifié de modèle blockbusters, il est basé sur des DPI associés à des techniques de vente agressives et des innovations permanentes permettant de renouveler régulièrement le pipeline de blockbusters. La révolution des biotechnologies au cours des années 1990 est ainsi apparue comme une opportunité de disposer de médicaments innovants et ainsi de renouveler rapidement le pipeline. Or les techniques de développement de molécules biotechnologiques se sont révélées plus complexes que celles des médicaments traditionnels, retardant ainsi l’arrivée sur le marché de ces médicaments innovants. Malheureusement pour les firmes, cela a coïncidé avec l’arrivée à échéance des brevets d’un grand nombre de blockbusters et le durcissement des contraintes budgétaires des organismes de remboursement. Ainsi, les éléments sur lesquels s’appuyait le modèle blockbusters se sont peu à peu délités.

Dans ce contexte, les big pharma se sont résignées, durant une petite dizaine d’années, à modifier leur modèle et à

développer des stratégies de production et de commercialisation de génériques (10). Dans le même temps, et en compensation des mesures favorisant les génériques, les pouvoirs publics des pays du Nord ont cherché à inciter les firmes à offrir des molécules innovantes répondant à la demande de leur population. Pour cela, ils ont modifié les règles de fixation des prix de ces molécules et assoupli leurs réglementations. Ce n’est qu’au cours des années 2000 que des médicaments issus des biotechnologies sont arrivés sur le marché. Ces médicaments appartiennent principalement à deux catégories : les médicaments de spécialité qui traitent des maladies chroniques complexes nécessitant un suivi approfondi du patient et une administration particulière ; les médicaments de « niche » traitant des maladies rares ou s’inscrivant dans le cadre de traitements personnalisés. Particulièrement utilisés dans le cas des cancers, les médicaments personnalisés permettent d’administrer une molécule aux seuls patients qui, selon leurs caractéristiques biologiques identifiées grâce à des biomarqueurs diagnostiques, sont réceptifs. En 2017, la croissance de ces médicaments a dépassé celle des médicaments traditionnels dans les marchés développés : ils représentaient 39 % des dépenses totalisant 297 milliards de dollars sur les principaux marchés développés et plus de 41 % dans les cinq grands pays européens (France, Allemagne, Italie, Espagne, Royaume-Uni) et les États-Unis (11).

Le développement de ces médicaments de spécialité fonde un nouveau modèle de production dans les pays développés. Celui-ci présente des caractéristiques communes avec le modèle blockbuster : dans les deux cas, des brevets protègent mondialement l’innovation, des situations de monopole garantissent des prix élevés et les produits s’adressent principalement aux marchés des pathologies les plus rentables dans les pays développés. Néanmoins, les technologies et l’organisation de la recherche ne sont pas les mêmes : majoritairement chimiques et internalisées pour les princeps du modèle blockbuster, biotechnologiques et externalisées pour le nouveau modèle. Ce dernier, reposant surtout sur des molécules de spécialité et de niche, est qualifié de modèle custom blockbuster ou de custombuster.

Dès lors, l’enjeu pour les firmes n’est plus seulement un enjeu de R&D mais aussi de marketing : s’assurer des ventes de leurs produits à des prix élevés, voire très élevés, pour satisfaire les exigences de rentabilité des actionnaires. Si ces innovations bénéficient aux patients des pays développés, leur prix constitue néanmoins un risque pour les systèmes de remboursement. Leurs budgets toujours plus restreints ne leur permettent pas d’assumer ces charges financières supplémentaires. Les assureurs santé sont conduits à établir des priorités de santé au sein desquelles sont sélectionnés les molécules prises en charge et/ou les individus pouvant en bénéficier. Par ailleurs, l’augmentation continue des prix des nouvelles molécules et l’externalisation croissante des étapes de production font augmenter le risque de pénurie et de rupture d’approvisionnement. En France, en 2018, plus de 500 produits ont fait l’objet de signalement de rupture.

Dans les pays en développement, les enjeux sont différents. Le défi d’accès aux médicaments ne se pose pas réellement pour les médicaments de spécialité dont les prix sont tels qu’ils deviennent inaccessibles pour la quasi-totalité des populations, mais plutôt pour ceux concernant les maladies essentielles. Cette question se pose aux trois niveaux d’accessibilité généralement identifiés : disponibilité, qualité et accessibilité financière (12). La disponibilité du produit n’est pas toujours assurée car, pour de nombreuses pathologies des pays du Sud, les traitements sont inexistants, la qualité des molécules est souvent altérée en raison des défaillances des infrastructures locales (réseau électrique, routes etc.) et l’accessibilité financière est difficilement réalisable en l’absence d’organisme de remboursement. Les fréquentes indisponibilités et l’inaccessibilité financière ainsi créées favorisent la contrefaçon [lire l’article de B. Leroy p. 80], qui peut concerner la moitié des médicaments disponibles dans certains pays d’Afrique.