Une nouvelle classe d’agents pro-cognitifs prometteuse

Les fonctions cognitives supérieures telles que la mémoire, le langage ou les fonctions exécutives sont altérées par des maladies neurodéveloppementales et psychiatriques comme la schizophrénie ou Alzheimer. De nombreuses études cherchent à développer des molécules pro-cognitives et il s'avère qu'une classe particulière des récepteurs nicotiniques du cortex est impliquée dans ces fonctions. Mais il s'agit de les cibler avec précision...

Il s'agit des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine qui assurent la communication entre les neurones et sont impliqués dans de nombreuses fonctions essentielles au bon fonctionnement de notre cerveau. Parmi ces récepteurs, les récepteurs de type alpha7 sont exprimés dans le cortex et l’hippocampe et médient les fonctions cognitives supérieures. De nombreuses petites molécules augmentant l’activité du récepteur alpha7 ont été développées, mais à ce jour aucune n’a franchi les phases cliniques pour une mise sur le marché d’un médicament, notamment à cause de leur manque de spécificité pour la cible thérapeutique en question, le sous-type alpha7.

Des scientifiques du Laboratoire Gènes, synapses et cognition (CNRS/Institut Pasteur) ont décrypté le mécanisme d’action des anticorps monochaine de camélides qui augmentent la réponse des récepteurs alpha7 à l’acétylcholine. Cette dernière est un neurotransmetteur jouant un rôle central dans la communication synaptique entre les neurones dans le système nerveux central et périphérique. Ces anticorps, générés par la stimulation du système immunitaire d’alpagas, sont des petites protéines hautement spécifiques pour le récepteur alpha7, et constituent une nouvelle classe d’agents pro-cognitifs prometteuse.

Les chercheurs ont ainsi décrit plusieurs structures de complexes entre le récepteur alpha7 et deux anticorps. Elles montrent, à résolution atomique, la région de la protéine ciblée par les anticorps pour faciliter à distance l’action du neurotransmetteur, l’acétylcholine. Les données montrent également un mode unique d’interaction où les anticorps s’assemblent en pentamère, la liaison totale de 5 anticorps permettant à elle seule d’activer les récepteurs en l’absence de neurotransmetteur. Ainsi, elles révèlent à haute résolution à la fois la cible de l’anticorps, et un mécanisme moléculaire inédit pour intervenir pharmacologiquement sur la fonction du récepteur. Une nouvelle classe d’agent pharmacologiques de haute spécificité et affinité pourrait donc être envisagée.