Giftig morfin: Edderkoppens gift fjerner smertene dine.
Som stikkende lyn borer smerten seg inn i muskler og ledd på pasienter med kroniske smerter. Men nå vil forskere lindre ubehaget på en alternativ måte: Giften fra fugleedderkopper viser seg nemlig å vaere mye mer effektiv enn morfin.
For 15 år siden lander nyheten om seks barns bemerkelsesverdige evner på bordet til den engelske genetikeren og arvelighetsforskeren Geoff Woods. Barna begeistrer publikum på gaten ved å gå på glødende kull og stikke kniver gjennom armene, uten at det ser ut til å vaere vondt for dem. De kan med andre ord ikke føle smerte, og slik har det vaert gjennom hele livet.
Barna kom fra tre familier, og noen av dem var søsken. Det fikk det Woods til å undersøke om den unike evnen var arvelig. Han analyserte barnas DNA og fant fram til at alle hadde en mutasjon i et bestemt gen. Mutasjonen førte til et misdannet protein som ikke lenger fungerte, og genet kodet for et såkalt Nav1.7-protein som sitter i smertenervenes cellemembran. Woods konkluderte derfor med at Nav1.7 måtte vaere avgjørende for evnen til å føle smerte.
Oppdagelsen fikk straks store legemiddelfirmaer til å lete etter kjemiske stoffer som kunne døyve smerter ved å sette Nav1.7 ut av spill og dermed etterligne effekten av de pakistanske barnas mutasjoner. I 2008 oppdaget en kinesisk forskergruppe at giften fra den kinesiske fugleedderkoppen, Cyriopagopus schmidti, hadde nettopp denne egenskapen, men først i januar 2021 knakk amerikanske forskere koden til hvordan edderkoppgiften virker. Oppdagelsen kan bli nøkkelen til nye smertestillende stoffer som kan gjøre livet lettere for omkring 10 prosent av verdens befolkning – alle de som lider av kroniske smerter.
Strømsvikt demper smertene
Fugleedderkoppens gift er en cocktail av mer enn 30 ulike peptider, altså små proteinbiter som på hver sin måte setter byttedyret ut av spill. Noen av de giftige peptidene oppløser vevet eller bryter ned cellenes proteiner og DNA, men de fleste virker ved å lamme nervecellene, slik at de ikke kan sende elektriske nervesignaler. Virkningen er så rask at bittet nesten øyeblikkelig lammer gresshopper, kakerlakker eller andre store insekter, før de et øyeblikk senere dør, slik at edderkoppen i ro og mak kan fortaere byttet sitt.
En håndfull av giftstoffene som kalles huwen-toksiner, minner om hverandre og virker ved å blokkere natrium-kanaler i nervenes cellemembraner. Normalt fungerer natrium-kanalene ved å slippe inn positive natrium-ioner (Na+) i nervecellen. Det skaper den elektriske spenningsforskjellen som er grunnlaget for nervesignaler.
En helt bestemt natrium-kanal, nemlig Nav1.7, finnes stort sett bare i de nervene som registrerer smertefulle påvirkninger i huden. Brennende varme, isende kulde, etsende syrer, sviende kjemikalier, skarpe nåler eller voldsomme slag aktiverer disse nervene og sender smerte-beskjeder til hjernen. Men saerlig ett av de giftige peptidene, huwen-toksin-IV, har fanget forskernes interesse. Hvis det er til stede, blir Nav1.7-kanalene blokkert, slik at smertenervene ikke kan danne elektriske nervesignaler. Dermed mottar ikke hjernen noen
beskjed om smerter, og man merker slett ikke plagene sine.
Nye smertestillere avløser morfin
Legemiddelfirmaer har veldig stor interesse av å utvikle nye smertestillende midler som alternativ til morfin, og her kan huwen-toksin-IV bli interessant, for det virker på en helt annen måte. Mens edderkoppgiften lammer smertenervene ute i kroppen og dermed forhindrer smertefølelsen i å nå opp til hjernen, påvirker morfin nevronenes kommunikasjon i selve hjernen og legger en demper på hvordan smerten oppleves. Men morfin har mange bivirkninger. Den gjør pasienten sløvere, svekker pusten og hosterefleksen, gir kvalme og forstoppelse – og øker risikoen for avhengighet og toleranse, slik at man må ha en stadig høyere dose for å oppnå den ønskede effekten.
Risikoen for avhengighet er spesielt stor for den store gruppen av mennesker – omkring ti prosent av befolkningen – som lider av kroniske smerter, men avhengigheten kan nå unngås med smertestillende midler basert på fugleedderkoppens gift. Dessuten forventer forskerne at de nye smertestillende midlene virker lokalt, slik at for eksempel ryggen ikke gjør vondt, mens man fortsatt kan føle smerte hvis man skjaerer seg i fingeren. Denne muligheten har ikke pasienter med morfin, som demper smerter i hele kroppen.
Legemiddelfirmaenes jakt på nye legemidler som kan sette Nav1.7 ut av spill og dermed skru av strømmen i smertenervene, har inntil videre vaert fruktesløse. En del av årsaken til de manglende resultatene er at forskerne ikke fullt ut forsto hvordan huwen-toksin-IV kan stenge for Nav1.7. Men i begynnelsen av 2021 klarte nevrobiologen og legemiddelforskeren William Catterall fra University of Washington i den amerikanske byen Seattle å avsløre fugleedderkoppens hemmelighet.
Forskerne finstuderer gift
Catterall og kollegene hans brukte en spesiell form for elektronmikroskopi som kalles Cryo-EM for å finstudere hvordan huwen-toksin-IV går til angrep på Nav1.7kanalene. Metoden krever en ekstrem kulde på -196 grader, og i stedet for å bruke lysstråler, som i et vanlig mikroskop, bombarderte forskerne huwen-toksin-IV med elektroner.
Bilder tatt med kryoelektronmikroskop har en pikselstørrelse på mindre enn en milliondel av en millimeter (0,000001 mm), og takket vaere den ekstremt lave temperaturen kunne forskerne fryse fast ulike stadier av natriumkanalenes måte å reagere på fugleedderkoppens giftstoff på.
Mikroskopets høye oppløsning gjorde det mulig å se hvordan en bestemt del av huwen-toksin-IV – naermere bestemt aminosyren lysin – former en slags nål som presser seg inn et spesielt sted i Nav1.7kanalen. Kanalen blir fastlåst i sin lukkede posisjon, slik at den ikke kan åpne seg. Dermed kan ikke natrium-ioner lenger komme inn i nervecellen, og smertenerven er ute av stand til å avfyre signaler.
Giftstoffet kan på den måten sammenlignes med en nøkkel som passer perfekt inn i en lås i kanalen, og med de nye ekstremt detaljerte kryoelektronmikroskop-bildene vet forskerne nøyaktig hvordan både nøkkelen og låsen ser ut. Oppdagelsen gir muligheter for å designe utgaver av nøkkelen som passer best mulig inn i låsen.
Demper smerter mer enn morfin
De detaljerte bildene fra det avanserte mikroskopet gir også muligheter for at forskerne kan endre litt på fugleedderkoppens naturlige giftstoff, slik at det blir enda bedre til å stenge Nav1.7-kanalene og dermed demper smerten enda bedre. Eller de kan lage nye utgaver som – akkurat som huwentoksin-IV, passer inn i natriumkanalenes lås og dermed kan bli til nye smertestillende legemidler. Dermed risikerer de ikke å stenge andre nerver, som kontrollerer musklene, pusten eller hjertet.
Slike syntetiske molekylene vil typisk vaere mye billigere å produsere enn å utvinne og rense giftstoffet fra fugleedderkopper. Det vil også vaere mulig å designe dem slik at de har en holdbarhet i kroppen som svarer til hvor lenge den smertestillende effekten skal vare.
Allerede i sin naturlige form har huwentoksin-IV en smertestillende effekt som i dyreforsøk er målt til å vaere omkring dobbelt så sterk som morfin, men forskerne håper at de kan øke effekten enda mer. Forskere fra legemiddelfirmaet Janssen Pharmaceuticals produserte i 2019 flere hundre ulike varianter av huwen-toksin-IV ved å skifte ut noen av de aminosyrene som proteinet består av. I laboratorieforsøk viste forskerne at noen av variantene hadde nesten ti ganger større effekt på Nav1.7kanalene enn den naturlige utgaven av fugleedderkoppens giftstoff.
Med lignende forsøk oppdaget australske forskere i 2020 at små endringer i huwen-toksin-IV fikk det smertestillende giftstoffet til å feste seg bedre i nervecellenes fettholdige cellemembran, som Nav1.7-kanalene sitter forankret i. Det ga giftstoffet bedre adgang til kanalene og økte dermed evnen til å holde dem lukket, slik at det ikke kan avfyres nervesignaler med beskjed om smerte til hjernen.
Håpet er nå at den nye kunnskapen om edderkoppgiftens påvirkning av smertenervenes natrium-kanaler snart kan føre til nye smertestillende legemidler. Det vil dempe smertene hvis man har vaert så uheldig å gå på glødende kull eller har kommet til å stikke en kniv gjennom armen.
SE FUGLEEDDERKOPPEN som giften skal tappes fra
Den kinesiske fugleedderkoppen lever i fjellskråninger i Vietnam og Kina og skal i fremtiden også lindre menneskers smerte. Les mer på: Illvit.no/edderkoppgift