ODPORNOŚĆ MAMY Z BRZUCHA

ROZMOWA Z PROF. BOŻENĄ CUKROWSKĄ* IMMUNOLOGIEM I PEDIATRĄ

Gazeta Wyborcza - - NASZE DOBRE BAKTERIE - ROZMAWIAŁA MARGIT KOSSOBUDZKA

Większość z nas o tym, co nosi w jelicie, myśli – delikatnie mówiąc – brudy. Ale te „brudy” oddziela od komórek układu immunologicznego tylko jedna warstwa nabłonka! Bakterie z jelit są kluczowe dla naszego zdrowia. To one uczą nasz układ odpornościowy, mówiąc mu: „Reagujcie, bo tu mamy wroga!”.

MARGIT KOSSOBUDZKA: Ponoć odporność mamy w brzuchu, to nasz drugi układ immunologiczny.

PROF. BOŻENA CUKROWSKA: W zasadzie jelita to jest nasz główny układ immunologiczny, nawet nie drugi, jak się podaje, ale ten najważniejszy. Po pierwsze dlatego, że zawiera dużo więcej komórek odpornościowych niż pozostałe narządy wchodzące w skład tego układu, takie jak grasica czy śledziona. Po drugie, w jelicie dochodzi do najbliższego kontaktu z tym, co zjadamy i z czym się spotykamy w środowisku, w tym również z bakteriami. Komórki układu immunologicznego od zawartości w jelicie oddziela zaledwie jedna warstwa nabłonka. Jedna jedyna warstwa!

– A jeszcze do tego część komórek układu immunologicznego znajdującego się w jelicie, komórki dendrytyczne, swoimi wypustkami wychodzi do środka jelita i ma bezpośredni kontakt z tym, co się w nim znajduje. Można zatem powiedzieć, że nasz układ odpornościowy styka się bezpośrednio ze środowiskiem zewnętrznym głównie w jelicie.

Co więcej, cały nasz układ immunologiczny uczony jest, jak odpowiadać na zewnętrzne zagrożenia, ale też i dobre rzeczy, które płyną ze środowiska właśnie przez układ odpornościowy jelita. Ma on nawet swoją nazwę GALT [skrót od ang. gut-associated lymphoid tissue]. Wydawałoby się, że kontakt z tym, co zewnętrzne, ma głównie nasza skóra.

– Właśnie nie. Rzeczywiście wydaje się, że główną barierę od świata zewnętrznego stanowi skóra, ale u dorosłego człowieka średnia powierzchnia skóry to 1,7 m kw., a tymczasem powierzchnia jelit to… około 200 m kw.! Oczywiście po rozprostowaniu całej powierzchni jelita wraz z tworzącymi jelito kosmkami i mikrokosmkami.

Jak wspomniałam, to, co oddziela świat wewnętrzny w jelicie od świata zewnętrznego, to jedna warstwa nabłonka, który jeszcze jest fizjologicznie przepuszczalny, ponieważ to, co jemy, musi przeniknąć do krwi. Nabłonek jelitowy naturalnie jest takim fizjologicznym sitkiem. No i te komórki dendrytyczne, które wystają do światła jelita...

A co mamy w skórze? Wiele warstw: naskórek, skórę właściwą, tkankę podskórną. Musimy się tak naprawdę skaleczyć, żeby cokolwiek miało kontakt ze światem wewnętrznym i naszym układem immunologicznym. Oczywiście, przez skórę przenikają niektóre cząsteczki, nie jest to taka zupełnie nieprzepuszczalna bariera, ale znacznie bardziej szczelna niż bariera jelitowa. W układzie oddechowym też jest wielowarstwowy nabłonek. To nigdy nie jest jedna warstwa, dlatego to jelita najbardziej kontaktują się z tym co na zewnątrz. Co pobudza układ immunologiczny w jelitach. Tylko to, co jemy?

– Najważniejszym graczem odpowiedzialnym za to, że nasz układ immunologiczny będzie działał prawidłowo, są bakterie, które zasiedlają przewód pokarmowy i jelita. Musimy żyć w zgodzie z tymi starymi przyjaciółmi, jak określają immunolodzy mikrobiotę jelitową. Nie możemy ich sobie wyczyścić?

– Czasami, niestety, możemy, stosując antybiotyki o szerokim spektrum działania. Taka praktyka może doprowadzać w najlepszym wypadku do zwykłej biegunki poantybiotykowej, a w najgorszym – do bardzo ciężkiej biegunki spowodowanej aktywacją żyjącej w naszych jelitach bakterii Clostridium difficile, która po antybiotykoterapii namnaża się i zaczyna produkować groźne toksyny. Nasze jelita zasiedlają same bakterie?

– Głównie bakterie, są też inne mikroorganizmy, jak grzyby czy wirusy, ale ponad 90 proc. mikrobioty jelit stanowią bakterie. My to my, a bakterie to bakterie. Naprawdę żyjemy w aż tak silnym związku?

– Nie powiedziałabym, że my to tylko my. Co to znaczy? Tak naprawdę nasz organizm jest całkowicie skolonizowany przez mikroby. Nie możemy bez nich żyć, nie da się ich wyrwać z naszych ciał, a nawet jeśli, to z tragicznym dla nas skutkiem.

To właśnie bakterie jelitowe odpowiadają przede wszystkim za rozwój układu GALT! Kiedyś prowadziłam badania na sterylnych zwierzętach pozbawionych mikrobioty jelitowej i szybko się okazało, że bakterie jelitowe są nam niezbędne do tego, by układ immunologiczny był prawidłowo regulowany, by wyczuwał, co jest wrogiem, a co przyjacielem spośród tego, co do nas przychodzi ze środowiska zewnętrznego.

Bakterie jelitowe już same z siebie tworzą ochronną warstwę, bo jest ich w jelicie bardzo dużo. Mówi się, że mamy około 1,5 kg bakterii w jelicie grubym, czyli 1012 bakterii na gram kału, czyli około 1014 żywych bakterii. Długo uważano, że jest ich 10 razy więcej niż komórek naszego ciała.

– Tak, ale w 2016 r. pojawiła się w bardzo prestiżowym czasopiśmie naukowym „Cell” publikacja, że to nieprawda – bakterii w jelitach jest tyle samo co naszych komórek. Ale za moment ukazała się następna praca, która dowodziła, że jeżeli weźmiemy pod uwagę tylko komórki jądrzaste, czyli odrzucimy płytki krwi i czerwone krwinki, które jąder nie mają, to jest znów przewaga komórek bakterii nad naszymi 10 do 1. Te wyliczenia nie mają jednak aż takiego znaczenia. Generalnie chodzi o to, że komórek bakteryjnych jest bardzo dużo. Nie trzymalibyśmy na terenie swojego organizmu takiego gigantycznego mikrozoo, gdyby nie przynosiło to nam korzyści.

Dziś np. bardzo dobrze wiemy, jak nasz układ immunologiczny pobudzany jest przez bakterie jelitowe. A dzieje się to m.in. poprzez tzw. receptory tollpodobne [toll-like receptors], w skrócie TLR.

Pod koniec XX wieku wykryto je po raz pierwszy u muszki owocowej. My podobnych TLR receptorów mamy 11, a myszy 13. Przynajmniej tyle dotychczas poznano. Receptory te znajdują się na powierzchni nabłonka i na powierzchni komórek dendrytycznych. Ich rola polega na re-

Zawsze uważaliśmy, że białko jest najważniejszym elementem warunkującym prawidłowy rozwój dziecka, a okazuje się, że nasze dzieci są przebiałczone!

agowaniu na określone struktury na powierzchni bakterii.

Dziecko rodzi się z zupełnie naiwnym, dziewiczym układem odpornościowym. Nigdy w życiu nie miało do czynienia z obcym antygenem, czyli obcym białkiem, żywiło się przez krew pępowinową od matki, nie miało kontaktu z bakteriami, co najwyżej minimalny. To znaczy, że jego układ odpornościowy nie musiał na nic reagować.

Na dokładkę, w związku z tym, że dziecko żyje w organizmie matki, jego odpowiedź immunologiczna nie jest nastawiona na to, żeby odrzucić to, z czym się zetknie, czyli nie reaguje na obce antygeny. Inaczej każdego dnia walczyłoby z komórkami matki i ostatecznie nie dotrwało do końca ciąży.

Układ immunologiczny dziecka toleruje zatem środowisko matczyne i nie potrafi produkować cząsteczek cytokin, które pobudzają reakcje prozapalne. Jego odporność ma profil cytokinowy, który my nazywamy proalergicznym Th2.

Co to oznacza?

– To w skrócie oznacza, że dziecko rodzi się z tendencją do tego, żeby rozwijać alergię, a nie do tego, by rozpoznawać obce antygeny i zwalczać je w mechanizmach zapalnych.

W zdrowym organizmie nie powinno być przewagi limfocytów Th1 nad limfocytami Th2 i odwrotnie. Konieczna jest równowaga.

I dopiero bakterie jelitowe, które zasiedlają malucha tuż po porodzie, właśnie przez receptory TLR, indukują powstawanie z limfocytów naiwnych limfocytów regulujących odpowiedź prozapalną – Th1 – i proalergiczną Th2. Bakterie jelitowe uczą nasz układ odpornościowy, mówiąc mu: „Nie reagujcie. Stop, to nie jest alergia!”. Albo odwrotnie: „Reagujcie, bo tu mamy wroga”. W ten sposób zaczyna się tworzyć równowaga immunologiczna Th1/Th2.

Można powiedzieć, że gdyby nie bakterie jelitowe, nie umielibyśmy rozpoznać, co jest naszym wrogiem, a co nie jest. I na wszystko reagowalibyśmy alergicznie lub wszystko staralibyśmy się zniszczyć jak bakterie patogenne. Dziecko niczego by nie zjadło, bo uczulałyby go wszystkie białka znajdujące się w pokarmie.

Czasem mam wrażenie, że to już się dzieje. Są dzieci niemal uczulone na wszystko.

– Tak, zaburzenia w składzie, głównie różnorodności mikrobioty jelitowej, powodują narastanie alergii. To dżuma XXI wieku! A jest tak m.in. dlatego, że dziecka po urodzeniu nie zasiedliły te bakterie, co trzeba, lub został zaburzony ich skład mikrobioty jelitowej, np. antybiotykoterapią, złym żywieniem itp.

Cięcia cesarskie, brak karmienia piersią, sterylizacja otoczenia, cywilizacja, zanieczyszczenie środowiska, brak kontaktu z naturą. Wszystkie te elementy wpływają na to, że dziecko od urodzenia ma niedobry skład bakterii, taki, który nie potrafi stworzyć równowagi w układzie odpornościowym. Skąd nasze jelita wiedzą, które bakterie są dobre, a które złe?

– To dosyć trudne pytanie, ale jest to też kwestia receptorów. Receptory TLR rozpoznają wzorce molekularne bakterii. Bakterie patogenne mają inne wzorce, dzięki temu komórki rozpoznają, że ta bakteria jest inna niż ta, która powinna nas zasiedlać. Przyjaciela – dobre bakterie – się toleruje i żyje z nim w symbiozie. Obecność wroga natomiast powoduje wszczęcie alarmu i pobudza układ odpornościowy.

Ale to już jest coś, co musimy mieć wdrukowane genetycznie. W końcu receptory TLR nie biorą się znikąd.

– Ten proces do końca nie jest poznany, ale prawdopodobnie tuż po urodzeniu receptorów TLR jest niewiele, a potem ich przybywa. Wiemy, że gdyby noworodki spotkały się z patogennymi zarazkami, ich obrona byłaby minimalna, bo ich układ odpornościowy nie umie walczyć z takim wrogiem.

Najpierw musi się nauczyć odróżniać patogeny od rzeczy niegroźnych, potem odpowiednio na nie reagować, tak by odpowiedź immunologiczna była adekwatna do zagrożenia, a na koniec stworzyć komórki pamięci immunologicznej, które zapamiętują, jak wygląda wróg, by w razie potrzeby zacząć szybko działać.

Na tę naukę trzeba czasu, dlatego kontakt z silnym patogenem w okresie noworodkowym kończy się często tragicznie.

Tu na chwilę wrócę do liczebności bakterii bytujących w jelicie – ze względu na to, że jest ich tak wiele, tworzą one warstwę ochronną na powierzchni nabłonka. Bakterie jelitowe zasiedlające jelita nie penetrują przez nabłonek, ale do niego ściśle przylegają. Już samo to powoduje, że bakterie patogenne nie mogą się do jelit przyczepić, ponieważ nie ma już dla nich miejsca. Oczywiście patogeny stale próbują się wwiercić w ten mur, ale bakterie jelitowe wykazują naturalny antagonizm w stosunku do bakterii patogennych. To znaczy, że nasza mikrobiota jelitowa z góry jest wrogo nastawiona do patogenów i jest gotowa je zwalczać.

Ale to jeszcze nie wszystko, bo mikrobiota jelitowa pobudza też odpowiedź typowo przeciwinfekcyjną w układzie odpornościowym.

Czyli pytanie: co ma grypa do jelit?

– Właśnie. Oprócz tego, że bakterie jelitowe regulują odpowiedź układu odpornościowego, to jeszcze mają skłonność do pobudzania produkcji przeciwciał, które działają jak piechota w wojsku biegnąca przed czołgami. To przeciwciała klasy IgA, czyli sekrecyjne lub wydzielnicze. Idą one szeroką falą, ale działają niespecyficznie. To znaczy atakują wroga bez odróżniania, czy to akurat wirus grypy, czy np. gronkowce. Ta armia strzela i po prostu liczy na to, że w coś trafi. Przeciwciała IgA działają przeciwko bardzo wielu patogenom, w tym wirusom.

Noworodek w ogóle takiej piechoty nie ma, młodsze dzieci – w niewielkiej ilości; dopiero około 12. roku życia układ immunologiczny produkuje tyle IgA, ile ma osoba dorosła! To przede wszystkim mikrobiota jelitowa pobudza ich produkcję przez komórki odpornościowe, i to nie tylko w jelitach, ale również w układzie oddechowym, moczowym.

Przeciwciała sekrecyjne IgA występują nie tylko w śluzie pokrywającym układ pokarmowy, oddechowy, moczowy, ale również w innych wydzielinach – w ślinie, łzach, gdzie stanowią pierwszą linię obrony dla dziecka. Po porodzie głównym źródłem IgA sekrecyjnego dla dziecka jest pokarm matki. Siara – pierwsze mleko – jest bardzo bogata w wydzielnicze IgA. Ale nie zapominajmy, że to, ile będzie i jakiej jakości takich przeciwciał w mleku, zależy od tego, jaką mikrobiotę jelitową ma matka.

Czyli to, jak żyły nasze matki i babcie przed naszym poczęciem, też ma znaczenie?

– Tak, i jest na to coraz więcej dowodów naukowych.

Poza tym, że bakterie jelitowe pobudzają tworzenie przeciwciał IgA, to jeszcze aktywują wiele innych komórek, które odpowiadają za prawidłową reakcję odpornościową na patogeny. To komórki NK, czyli naturalni zabójcy, makrofagi, które są przez mikrobiotę uczone, jak pożerać zarazki. Bakterie jelitowe pobudzają też same nabłonki do wydzielania różnych cytokin, które chronią przed wnikaniem patogenów dalej do naszego organizmu.

I wreszcie pobudzają ekspresję receptorów TLR na nabłonkach.

Jak długa trwa kształtowanie się mikrobioty jelitowej?

– Pierwsze dwa-trzy lata. To znaczy, że w tym okresie jeszcze różni się ona składem od mikrobioty zasiedlającej dorosłych, ale już od trzeciego roku skład bakterii jelitowych zaczyna być stabilny i zostaje z nami na całe życie.

W 2012 r. pojawiło się w „Nature” badanie, które oceniało bakterie jelitowe osób, które urodziły się Republice Malawi we wschodniej Afryce, gdzie nie ma specjalnie cywilizacji, oraz w USA, kraju wysoko rozwiniętym. Badano też skład mikrobioty jelitowej Malawian, którzy wyemigrowali do USA jako nastolatki. Wykazano, że osoby urodzone w Republice Malawi mają zupełnie inne bakterie w swoich jelitach niż osoby urodzone w USA, a na dokładkę ci Malawiańczycy, którzy od lat mieszkali w Stanach, mieli praktycznie ten sam mikrobiom co osoby, które pozostały w Malawi! To pokazuje, że dwa pierwsze lata życia są niezmiernie ważne, by prawidłowo kształtować skład mikrobiotyczny jelit.

Oczywiście, zawsze coś można zmienić w tym układzie, dlatego trzeba dbać o mikrobiom przez całe życie, prowadzić higieniczny tryb życia, dobrze się odżywiać, wysypiać się, rozładowywać stres i nie nadużywać antybiotyków. Niestety, badania pokazują, że po antybiotykoterapii następuje całkowita dewastacja mikrobioty jelitowej. I to na długie miesiące. Ona się odbudowuje według starego wzorca, ale jeżeli w momencie, gdy jest tak zdziesiątkowana, złapiemy banalną infekcję wirusową, może ona zapoczątkować proces autoimmunizacji czy alergii.

Wiele osób myśli, że łatwo da się zmienić mikrobiotę jelit.

– Niestety, najczęściej tylko na niekorzyść. Pierwsze dwa-trzy lata życia kształtują ten mikrobiom praktycznie na całe życie.

I układ immunologiczny, bo to się ściśle ze sobą wiąże!

We wczesnym okresie życia dziecka ważne jest tzw. programowanie żywieniowe. Uważa się, że odpowiednia dieta w pierwszym tysiącu dni życia, włączając w to okres płodowy, wpływa na to, czy i na co potem chorujemy. Na przykład zawsze uważaliśmy, że białko jest najważniejszym elementem warunkującym prawidłowy rozwój dziecka, a okazuje się, że nasze dzieci są przebiałczone! Dostają zbyt dużo białka w pierwszym tysiącu dni życia, a to z kolei sprzyja rozwojowi otyłości u dzieci.

Nie węglowodany i tłuszcze?

– Właśnie nie, to białko. W pokarmie matki jest tylko nieco powyżej 1 g białka na 100 ml, natomiast w mleku krowim, na podstawie którego robi się wszystkie mleka modyfikowane, są ponad 3 g, czyli trzy razy więcej. Kiedyś, w latach 80., robiliśmy mieszankę III, to znaczy rozcieńczaliśmy mleko krowie w proszku trzykrotnie, aby uzyskać mleko przydatne dla niemowląt. W tej chwili są dużo lepsze mieszanki, ale nadal w większości stężenie białka wynosi około 2 g, i to już może być za dużo.

Programowanie żywieniowe jest więc ważne, ale jest ono bardzo ściśle związane z mikrobiotą jelitową. Tak więc procesem nie mniej ważnym jest programowanie mikrobiotyczne! Bo to, czym się zasiedlimy w ciągu dwóch pierwszych lat życia, programuje nasz metabolizm oraz układ immunologiczny. Ten okres życia często nazywamy oknem możliwości, gdyż możemy wtedy coś zmienić w naszej mikrobiocie na lepsze. A ta zmiana na lepsze to nic innego jak zwiększenie bakteryjnej różnorodności w jelitach.

Martwimy się o pewne gatunki zwierząt, które wymierają. I słusznie, ale nie mówimy w ogóle o tym, że przez ostatnie 100 lat zmieniliśmy też bakterie środowiskowe. Przez szerokie stosowanie antybiotyków i powszechną sterylizację życia codziennego ich różnorodność jest dziś zubożona, zwłaszcza w krajach cywilizowanych.

Żywienie i mikrobiota to są dwa najważniejsze czynniki, które będą kształtowały odpowiedź immunologiczną w przyszłości. Wiemy, że od programowania mikrobiotycznego zależy rozwój chorób cywilizacyjnych, takich jak: otyłość, alergie, choroby autoimmunizacyjne – w tym cukrzyca typu 1 czy nieswoiste zapalenie jelit. Mówi się nawet o chorobach układu krążenia.

– Tak, ponieważ tworzenie blaszki miażdżycowej wynika z nieprawidłowej aktywności układu immunologicznego w kierunku zapalnym, co może zależeć od funkcjonowania mikrobioty zasiedlającej jelita. Proces zapalny jest aktywowany, bo nasz mikrobiom nie umie wyciszyć tej reakcji! Oczywiście, wiele z tych chorób ma też podłoże genetyczne, ale genów nie możemy zmienić, a środowisko do pewnego stopnia tak. Tu wchodzi w grę również epigenetyka, czyli wpływ czynników środowiskowych na ekspresję genów, które odziedziczyliśmy.

Moim zdaniem zmiany środowiskowe zaszły już tak daleko, że kluczowa jest zmiana stylu życia. Nie tylko danego osobnika, ale też całych pokoleń.

Bądźmy więc tymi, którzy zaczną. *PROF. BOŻENA CUKROWSKA – kierownik Pracowni Immunologii Instytutu „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka”

Można powiedzieć, że gdyby nie bakterie jelitowe, nie umielibyśmy rozpoznać, co jest naszym wrogiem, a co nie jest. I na wszystko reagowalibyśmy alergicznie lub wszystko staralibyśmy się zniszczyć jak bakterie patogenne

Newspapers in Polish

Newspapers from Poland

© PressReader. All rights reserved.