Paweł Walewski 100 lat temu odkryto insulinę
Odkrycie insuliny, hormonu zapewniającego dziś życie milionom chorych na cukrzycę, było możliwe dzięki pracy zespołowej i pomocy zwierząt.
Sto lat temu młody lekarz Frederick Banting, niepogodzony ze stratą koleżanki, która zmarła z powodu cukrzycy, zgłosił się do kierownika Katedry Fizjologii w Toronto z pomysłem na wynalezienie leku, który mógł uratować dziewczynę. Chodziło mu o insulinę – hormon, którego pozyskiwanie od zwierząt uważano w tamtych czasach za niewykonalne.
Szef katedry prof. John Macleod wyjeżdżał akurat na dłuższy urlop, więc zezwolił Bantingowi na korzystanie z laboratorium. Wspaniałomyślnie podarował mu też 10 psów, których trzustki posłużyły do eksperymentów. Gdy wrócił z wakacji, lek był gotowy i tak rozpoczęła się era insulinoterapii, która trwa do dzisiaj i milionom chorych na cukrzycę zapewnia długie życie.
Na początku był... mocz
Słowa diabetologia i diabetyk wywodzą się ze starożytnej Grecji, a cukrzyca to po łacinie diabetes mellitus. Diabetes oznacza cedzenie wody, mellitus – słodki jak miód. Zanim tak tę chorobę nazwał Areteusz z Kapadocji w pierwszym stuleciu naszej ery, jej opisy odnaleziono w egipskim papirusie pochodzącym z 1550 r. p.n.e., gdzie zwracano uwagę na wzmożone pragnienie i zwiększone oddawanie słodkiego moczu. Dla medyków ta naturalna ciecz była zawsze ważnym materiałem diagnostycznym. Zresztą pozostaje nim do dzisiaj, tyle że ludzkie zmysły – wzrok i smak – zastąpiły precyzyjna aparatura i komputery.
Prekursorzy medycyny nie umieli wyjaśnić przyczyn cukrzycy, ale na jej objawy wskazywali trafnie. One również pozostały niezmienne do naszych czasów. Wiadomo już jednak, że cukrem obecnym w moczu jest glukoza – niezbędne dla organizmu paliwo, ale większość tkanek przyswaja ją tylko w obecności insuliny produkowanej przez tzw. wyspy Langerhansa w trzustce.
Brak insuliny pozostawia glukozę „niezagospodarowaną”, więc jej poziom przekracza we krwi bezpieczne normy, przepływa w nadmiernych ilościach przez nerki, a także trafia do trzech typów komórek, którym insulina nie jest potrzebna do spożytkowania glukozy. Ewolucyjnie nie są na to przygotowane: erytrocyty, neurony oraz śródbłonek naczyń krwionośnych. W wyniku przeładowania glukozą obumierają, a ich błony komórkowe stają się chropowate.
Dlatego u osób chorych na cukrzycę, których trzustka nie jest w stanie sama wytwarzać insuliny lub produkuje jej zbyt mało, bez substytucji tego hormonu dochodzi po latach do zakrzepów, uszkodzenia wzroku i nerwów obwodowych.
Nie zdawano sobie z tego sprawy przez długie lata. Nawet wyizolowanie przez berlińskiego studenta medycyny Paula
Langerhansa w 1869 r. skupisk komórek z miąższu trzustkowego nie było jeszcze równoznaczne z odkryciem insuliny, choć zrobiony został pierwszy krok w nazwaniu tej substancji (Langerhans określił zauważone pod mikroskopem komórki wyspami, a wyspa to po łacinie insula). Kiedy jednak w 1921 r. prof. Nicolae Paulescu z Rumunii wstrzykiwał pozyskany z nich ekstrakt psom chorym na cukrzycę, nie nazwał go insuliną, lecz nadał miano pankreiny (od pankreas – łacińskiej nazwy trzustki). To był dopiero przedsmak nadchodzącego przełomu.
Droga do wysp
Musimy się jednak cofnąć o rok i zajrzeć do kanadyjskiej miejscowości London, położonej 160 km od Toronto. Mieszkał tu Frederick Grant Banting, początkujący chirurg, starający się rozkręcić prywatną praktykę. W pobliskiej szkole medycznej uczył fizjologii i kiedy 30 października 1920 r. przygotowywał się do wykładu, natrafił na artykuł opisujący przypadek chorego, u którego kamień wytworzony w przewodzie trzustkowym całkowicie zablokował odpływ wydzieliny trzustkowej. Interesujące było jednak to, że choć stwierdzono u niego atrofię trzustki, skupiska komórek w wyspach Langerhansa nadal funkcjonowały, a pacjent nie zachorował na cukrzycę.
Banting musiał być pod sporym wrażeniem tej obserwacji, gdyż sporządził notatkę: „Należy podwiązać przewód trzustkowy u psa. Potem poczekać, aż dojdzie do atrofii części zewnątrzwydzielniczej trzustki (to ta, która wydziela sok trzustkowy do dwunastnicy, niezbędny do trawienia pokarmu – aut.). Wtedy należy wyizolować wewnętrzną wydzielinę wysepek trzustkowych i spróbować ją zastosować w celu zmniejszenia glukozurii (pojawienie się cukru w moczu – aut.)”.
Historycy medycyny uważają powyższy wpis (przechowywany w archiwum Academy of Medicine w Toronto) za ostateczną zapowiedź odkrycia i wprowadzenia do lecznictwa insuliny. Minęło jednak jeszcze dziewięć miesięcy, zanim można było ogłosić ten sukces. A młody lekarz Frederick Banting, aby dopiąć swego, musiał pokonać sporo przeciwności.
Pierwszą przeszkodą była trudna do skruszenia postawa kierownika Zakładu Fizjologii z University of Toronto prof. Johna Richarda Macleoda. Banting poszedł do niego ze swoim pomysłem, wiedząc, że to światowy autorytet w dziedzinie metabolizmu węglowodanów. Potrzebował laboratorium, by rozpocząć eksperyment.
Ale Macleod początkowo nie przystał na tę propozycję. Spojrzał na początkującego chirurga z wyższością, uświadamiając mu, że wielu przed nim próbowało wyizolować z wysp trzustkowych hipotetyczną substancję, ale nie przyniosło to żadnych rezultatów. A on nie miał przecież praktycznego ani teoretycznego przygotowania do realizacji projektu, więc czy nie będzie to strata czasu?
Banting nie rezygnował. Spotkał się z Macleodem jeszcze dwukrotnie. I prawdopodobnie dopiero, kiedy swój upór uzasadnił okolicznościami śmierci koleżanki z czasów szkolnych, która zmarła – jak wielu innych – w wieku 14 lat z powodu śpiączki cukrzycowej, profesor dał się przekonać.
Co ludzkość zawdzięcza psom
W maju 1921 r. panowie doszli do porozumienia – zbliżały się wakacje, więc otwarte laboratorium czekało na Bantinga, gdy pracownicy uczelni rozjechali się na urlopy. Do pomocy wyznaczono mu dwóch studentów, którzy mieli początkowo podzielić się pracą. Rzut monetą zadecydował, że pierwszym był Charles Best, który tak się wciągnął w projekt, że pozostał przy nim do końca, a jego kolega Edward Noble mógł wziąć wolne.
Mimo skruszenia oporu Macleoda nie wszystko szło jak z płatka. Banting operował zwierzęta, podwiązując im przewody trzustkowe, jednak ponosił sporo porażek (psy padały z powodu zakażeń pooperacyjnych). Best preparował z nich trzustki, pozyskując wyciąg o aktywnym działaniu i prowadził oznaczenia chemiczne. Zasadniczy etap doświadczenia rozpoczęli 27 lipca 1921 r., ale dopiero trzy dni później byli gotowi wstrzyknąć dożylnie suczce Marjorie, z wcześniej usuniętą trzustką, 5 ml uzyskanego płynu. Po godzinie stężenie glukozy zmniejszyło się z 200 do 120 mg/dl, ale efekt był krótkotrwały. Kolejne wstrzyknięcia również przynosiły ten sam wynik, ostatecznie Marjorie żyła jeszcze 70 dni. Banting uzyskał jednak dowód, że wyciąg z trzustki obniża w organizmie poziom cukru. Gdy we wrześniu prof. Macleod wrócił z urlopu, musiał przyznać mu rację i… z entuzjazmem zaangażował się w dalsze badania.
Wkrótce do zespołu dokooptowano biochemika Jamesa Collipa, któremu powierzono zadanie uzyskania wysoko oczyszczonego ekstraktu z wysp trzustkowych. Bo przecież – przy pierwszych pobraniach – zawierał on oprócz insuliny inne związki mineralne i organiczne, także tłuszcze i wodę. Te niepotrzebne składniki usuwano metodami wirowania i przemywania, aż w końcu na początku 1922 r. otrzymano czysty proszek, który uznano za gotowy do podawania ludziom.
W styczniu 1922 r., a więc pół roku po odkryciu insuliny, 14-letni Leonard Thompson z oddziału diabetologicznego w Toronto General Hospital otrzymał pierwszy zastrzyk. I znów porażka, bo niewiele mu pomógł. Dopiero drugi, z czystszą formą insuliny, wykonany 13 dni później, przyniósł oczekiwane efekty. Życie chłopca udało się przedłużyć o 13 lat (zmarł na zapalenie płuc), kolejni pacjenci żyli już znacznie dłużej.
W okresie poprzedzającym wynalezienie insuliny niemal wszyscy chorzy umierali w młodym wieku. Leczono ich, patrząc z dzisiejszej perspektywy, przedziwnymi metodami: przebywaniem na świeżym powietrzu, masażami, opium, upustami krwi i głodówkami. – To byli wychudzeni, wyniszczeni, półprzytomni ludzie, którzy czekali na śmierć – mówi prof. Krzysztof Strojek, krajowy konsultant w dziedzinie diabetologii. Nastolatki, które zaczęto leczyć pierwszymi preparatami insuliny, ważyły po 20–30 kg, ale dzięki nowatorskiej terapii szybko odzyskiwały masę ciała, siły i zdrowie.
O doniosłości odkrycia insuliny świadczy to, że Banting i Macleod zostali uhonorowani Nagrodą Nobla już w 1923 r., a więc zaledwie w dwa lata po tym wydarzeniu (do dziś nazywa się go „najszybszym Noblem z medycyny”; Banting
był też najmłodszym laureatem, gdyż nie skończył jeszcze 32 lat). W tajnym głosowaniu 19 profesorów sztokholmskiego Instytutu Karolinska wybrało właśnie tę parę spośród 57 nominacji dla naukowców, którzy zgodnie z wolą Alfreda Nobla „przynieśli największą korzyść ludzkości”.
Nobel na cztery
Dla Bantinga nieprzyjemnym zaskoczeniem była decyzja o współdzieleniu nagrody z prof. Macleodem, a nie z Charlesem Bestem, co uważał za skrajną niesprawiedliwość. Ostatecznie nie zrezygnował z przyjęcia wyróżnienia (choć miał taki zamiar), ale połowę otrzymanej sumy oddał młodszemu współpracownikowi.
Podobnie uczynił Macleod, który połową nagrody podzielił się z Jamesem Collipem. „I tak odkrywcy sami dokonali bardziej sprawiedliwego ich zdaniem rozliczenia w ramach pracy zespołowej, która doprowadziła ich do przełomowego odkrycia” – podsumowała tę historię dr Iwona Korzeniewska-Rybicka z Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w obszernym artykule na temat odkrycia insuliny opublikowanym na łamach „Medical Tribune” w 2009 r. (z którego zaczerpnąłem kilka mniej znanych faktów).
Rozwój insulinoterapii dopiero się jednak rozkręcał, stosowanie insuliny wymagało bowiem wielu udoskonaleń. Przede wszystkim potrzebna była produkcja na masową skalę, czym w Stanach Zjednoczonych zajęła się firma Eli Lilly z Indianapolis, a w Europie Farbwerke Hoechst z Frankfurtu nad Menem (w latach 30. XX w. do ekskluzywnego grona wytwórców insulin dołączyła też Polska). Patenty przyznane w 1923 r. czwórce odkrywców przekazali oni za symbolicznego dolara władzom uniwersytetu w Toronto, a te udostępniały recepturę wszystkim chętnym.
Przez kolejne lata uzyskiwano coraz czystsze i bezpieczniejsze generacje insuliny, dzięki czemu pacjenci lepiej je tolerowali. Przez pierwszych 60 lat preparat wytwarzano ze zwierzęcych trzustek, co wymagało nie lada zachodu, by odpowiednio zabezpieczyć surowiec w wielkich chłodniach. Produkcja leku dla jednego pacjenta wymagała w ciągu roku zużycia aż 7 kg trzustek, co przy rosnącej liczbie chorych, żyjących coraz dłużej, z biegiem lat zaczęło ograniczać dostępność. Podjęto więc prace nad wytwarzaniem insuliny ludzkiej za pomocą rekombinacji DNA przez bakterie Escherichia coli oraz drożdże piekarskie.
Tak oto insulina stała się pierwszym w historii lekiem stosowanym u ludzi, który stworzono metodami inżynierii genetycznej. Ale postęp trwał dalej – kolejnym krokiem było wyprodukowanie analogów insuliny (szybko oraz długo działających), które jeszcze bardziej polepszały standardy leczenia, gdyż niemal idealnie odwzorowują zmiany poziomu cukru w organizmie, zapobiegając groźnym stanom hipoglikemii.
Co dalej: insulina w pigułce czy sprayu?
Z jednego z największych osiągnięć nowożytnej medycyny wypączkowało więc wiele rodzajów insulin. Insulinoterapia nie jest zwykłą kuracją – wiąże pacjenta na całe życie, więc choć preparaty podawane w zastępstwie naturalnego hormonu muszą z nim być równoważne, istotne są też aspekty psychologiczne i praktyczne. Choćby wygodny sposób podawania leku, który jest białkiem, więc musi omijać żołądek, by nie być w nim strawiony przez enzymy. Pod koniec lat 80. XX w. pacjenci zaczęli rozstawać się ze strzykawkami i igłami. Do użytku weszły tzw. peny, czyli wstrzykiwacze przypominające wieczne pióra, niemal bezboleśnie, ale co ważniejsze – bardzo precyzyjnie dozujące zalecone dawki insuliny.
Jeśli trzustka nie może jej wytwarzać, u chorego już we wczesnej młodości rozwija się cukrzyca insulinozależna typu 1. Aby przeżyć, musi ją wstrzykiwać podskórnie, by zrekompensować ten naturalny deficyt. Cukrzyca typu 2 rozwija się u osób po 40. roku życia, często otyłych, które początkowo mogą być z powodzeniem leczone odpowiednią dietą, następnie lekami doustnymi, ale wraz z upływem lat także dla nich insulina staje się w końcu lekiem najskuteczniejszym. – Decyzja o rozpoczęciu tej kuracji bywa dla niektórych trudna, jednak warto, by nie odkładać jej w nieskończoność – apeluje prof. Krzysztof Strojek.
Jeden z sondaży ujawnił, że w Polsce 58 proc. chorych obawia się rozpoczęcia kuracji insuliną, ale co bardziej niepokoi – aż 86 proc. lekarzy stosuje argument insulinoterapii jako szantażu! Przy takim podejściu chory traktuje insulinę nie jako lek, tylko jak karę i ostateczność, a strach wcale nie jest dobrym nauczycielem posłuszeństwa. Może tu tkwi przyczyna niefrasobliwości niektórych pacjentów, którzy nie zważając na konsekwencje cukrzycy, z obawami podchodzą do insulinoterapii. Chociaż nowoczesne aplikatory z igłami cienkimi jak włos umożliwiają niemal bezbolesne wkłucia, to chorzy skarżą się na niewygodę takiego leczenia. Pompy insulinowe nie wymagają co prawda kilkukrotnego przekłuwania skóry w ciągu doby, ale pacjenci wypatrują jeszcze mniej uciążliwych metod aplikowania tego leku.
Przez pewien czas ich marzenia nawet się spełniły, bo w 2006 r. na rynku pojawiła się insulina w proszku, co pozwalało ją wdychać za pomocą inhalatora. Ale wycofano się z tego pomysłu, obawiając się ryzyka rozwoju nowotworów w płucach – w zastrzykach łatwiej niż w inhalatorze kontrolować podawaną ilość, a nadmierne dawki prowadziły do tzw. hiperinsulinemii, która może sprzyjać tworzeniu komórek rakowych.
Nie było to z pewnością ostatnie słowo w udoskonalaniu metod leczenia cukrzycy. To, co wydaje się dziś najbardziej prawdopodobne, wiąże się z wprowadzeniem nowej odmiany insuliny podawanej podskórnie raz w tygodniu. Na urzeczywistnienie innych przełomowych pomysłów – np. insulinę doustną – trzeba będzie dłużej poczekać. Ale niewątpliwie przed lekiem, który świętuje właśnie setną rocznicę odkrycia, rysuje się jeszcze pełna wynalazków przyszłość.