Па­то­ге­не­ти­че­ские ме­ха­низ­мы фор­ми­ро­ва­ния неф­ро­па­тии при са­хар­ном диа­бе­те 1 ти­па/

Л В Ку­цен­ко, И В Зо­рин, А А Вял­ко­ва

Lechaschij vrach - - Содержание -

Л. В. Ку­цен­ко

И. В. Зо­рин1, док­тор ме­ди­цин­ских на­ук, про­фес­сор А. А. Вял­ко­ва, док­тор ме­ди­цин­ских на­ук, про­фес­сор ФГБОУ ВО ОрГМУ МЗ РФ, Орен­бург

Ре­зю­ме. Од­ним из гроз­ных ослож­не­ний са­хар­но­го диа­бе­та 1 ти­па яв­ля­ет­ся по­ра­же­ние по­чек. Со­вре­мен­ные скри­нин­го­вые те­сты поз­во­ля­ют вы­яв­лять диа­бе­ти­че­скую неф­ро­па­тию толь­ко с 1-й кли­ни­че­ской ста­дии — ста­дии мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии, про­пус­кая при этом на­чаль­ные струк­тур­ные и функ­ци­о­наль­ные на­ру­ше­ния, ко­то­рые раз­ви­ва­ют­ся за­дол­го до по­вы­ше­ния экс­кре­ции аль­бу­ми­на. Необ­хо­дим по­иск до­ступ­ных мар­ке­ров ран­ней ста­дии по­ра­же­ния по­чек и со­зда­ние ал­го­рит­ма фор­ми­ро­ва­ния групп рис­ка диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии.

Клю­че­вые сло­ва: диа­бе­ти­че­ская неф­ро­па­тия, ту­бу­ло­ин­тер­сти­ци­аль­ный фиб­роз, эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция.

Abstract. One of the terrible complications of type 1 diabetes is damage to kidneys. Modern screening tests can detect diabetic nephropathy only from the 1st clinical stage — the stage of microalbuminuria, omitting initial structural and functional disorders which develop long before the increase in albumin excretion. It is necessary to search for available markers of the early stage of kidney damage and to create an algorithm for the formation of risk groups for diabetic nephropathy.

Keywords: diabetic nephropathy, tubulo-interstitial fibrosis, endothelial dysfunction.

Впо­след­ние го­ды от­ме­ча­ет­ся рост ча­сто­ты вто­рич­ных бо­лез­ней по­чек у де­тей, ас­со­ци­и­ро­ван­ных с на­ру­ше­ни­я­ми об­ме­на ве­ществ и дру­ги­ми эн­до­крин­ны­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми, ко­то­рые име­ют про­грес­си­ру­ю­щее те­че­ние с раз­ви­ти­ем хро­ни­че­ской бо­лез­ни по­чек (ХБП) и ин­ва­ли­ди­за­ци­ей па­ци­ен­тов уже в дет­ском воз­расте [1].

Са­хар­ный диа­бет (СД) — од­но из рас­про­стра­нен­ных за­бо­ле­ва­ний дет­ско­го воз­рас­та. В Рос­сии за­ре­ги­стри­ро­ва­но 2,3 млн боль­ных диа­бе­том, из них 14 тыс. де­тей и 10 тыс. под­рост­ков. Тя­же­лые спе­ци­фи­че­ские ослож­не­ния СД при­во­дят к сни­же­нию тру­до­спо­соб­но­сти, ухуд­ше­нию про­гно­за жиз­ни боль­но­го и опре­де­ли­ли СД 1 ти­па как важ­ней­шую ме­ди­ко-со­ци­аль­ную и эко­но­ми­че­скую про­бле­му со­вре­мен­но­го об­ще­ства [2]. Од­ним из гроз­ных ослож­не­ний СД 1 ти­па яв­ля­ет­ся по­ра­же­ние по­чек.

Тре­вож­ным яв­ля­ет­ся факт ги­по­ди­а­гно­сти­ки диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии (ДН) в пе­ди­ат­ри­че­ской прак­ти­ке [3].

Со­вре­мен­ные скри­нин­го­вые те­сты поз­во­ля­ют вы­яв­лять ДН толь­ко с 1-й кли­ни­че­ской ста­дии — ста­дии мик­ро­аль­бу­ми­ну­рии (МАУ), про­пус­кая при этом на­чаль­ные струк­тур­ные и функ­ци­о­наль­ные на­ру­ше­ния, ко­то­рые раз­ви­ва­ют­ся за­дол­го до по­вы­ше­ния экс­кре­ции аль­бу­ми­на [4].

Ту­бу­ло­ин­тер­сти­ци­аль­ный фиб­роз — важ­ный ме­ха­низм утра­ты функ­ци­о­наль­ной спо­соб­но­сти по­чек при СД, ко­то­рый пред­ше­ству­ет гло­ме­ру­лос­кле­ро­зу [5].

По­вре­жде­ние ту­бу­ляр­но­го ап­па­ра­та про­ис­хо­дит на ран­них эта­пах раз­ви­тия неф­ро­па­тии, еще до по­яв­ле­ния яв­ных кли­ни­че­ских при­зна­ков, а на­ру­ше­ние функ­ции эн­до­те­лия раз­ви­ва­ет­ся за­дол­го до воз­ник­но­ве­ния струк­тур­ных из­ме­не­ний в поч­ках. При­чем из­ме­не­ние па­ра­мет­ров эн­до­те­лий­за­ви­си­мой

ва­зо­ди­ла­та­ции про­ис­хо­дит па­рал­лель­но с умень­ше­ни­ем ско­ро­сти клу­боч­ко­вой филь­тра­ции и кор­ре­ли­ру­ет с уров­ня­ми био­мо­ле­ку­ляр­ных мар­ке­ров вос­па­ле­ния [6].

Эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция (ЭД) рас­смат­ри­ва­ет­ся как цен­траль­ное зве­но па­то­ге­не­за мно­гих хро­ни­че­ских бо­лез­ней [7].

Дис­функ­ция эн­до­те­лия яв­ля­ет­ся ин­те­граль­ным мар­ке­ром по­ра­же­ния ор­га­нов-ми­ше­ней при ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зии (АГ), СД и ме­та­бо­ли­че­ском син­дро­ме, и в первую оче­редь по­чек [8, 9].

В на­сто­я­щее вре­мя под дис­функ­ци­ей эн­до­те­лия по­ни­ма­ют на­ру­ше­ние рав­но­ве­сия меж­ду об­ра­зо­ва­ни­ем ва­зо­ди­ла­ти­ру­ю­щих, атром­бо­ген­ных, ан­ти­про­ли­фе­ра­тив­ных фак­то­ров, с од­ной сто­ро­ны, и ва­зо­кон­стрик­тив­ных, про­тром­бо­ти­че­ских и про­ли­фе­ра­тив­ных ве­ществ, ко­то­рые син­те­зи­ру­ет эн­до­те­лий, — с дру­гой [10].

Ос­нов­ные фак­то­ры, ак­ти­ви­ру­ю­щие эн­до­те­ли­аль­ные клетки [11]:

• из­ме­не­ние ско­ро­сти кро­во­то­ка;

• тром­бо­ци­тар­ные фак­то­ры;

• гор­мо­ны и ме­ди­а­то­ры (ка­техо­ла­ми­ны, аце­тил­хо­лин, эн­до­те­лин, бра­ди­ки­нин, ан­гио­тен­зин II (АТ II));

• ги­по­ксия.

Мар­ке­ра­ми ЭД счи­та­ют сни­же­ние эн­до­те­ли­аль­но­го син­те­за ок­си­да азо­та (NO), по­вы­ше­ние уров­ней эн­до­те­ли­на-1, цир­ку­ли­ру­ю­ще­го фак­то­ра фон Вил­ле­бран­да, ин­ги­би­то­ра ак­ти­ва­то­ра плаз­ми­но­ге­на, го­мо­ци­сте­и­на, тром­бо­мо­ду­ли­на, рас­тво­ри­мой мо­ле­ку­лы со­су­ди­стой меж­кле­точ­ной ад­ге­зии B1, С-ре­ак­тив­но­го бел­ка, мик­ро­аль­бу­ми­ну­рию и дру­гие [12].

Эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция пред­ше­ству­ет раз­ви­тию кли­ни­че­ских про­яв­ле­ний за­бо­ле­ва­ний, в том чис­ле и по­ра­же­ния по­чек, по­это­му оцен­ка функ­ций эн­до­те­лия име­ет боль­шое ди­а­гно­сти­че­ское и про­гно­сти­че­ское зна­че­ние [7].

При СД 1 ти­па ги­перг­ли­ке­мия ин­ду­ци­ру­ет нефер­мент­ное гли­ки­ро­ва­ние бел­ков, окис­ли­тель­ный стресс, ак­ти­ви­ру­ет про­те­ин­ки­на­зу С, ми­то­ген-ак­ти­ви­ру­ю­щую про­те­ин­ки­на­зу, дей­ствие фак­то­ров ро­ста, ва­зо­ак­тив­ных фак­то­ров, ци­то­ки­нов, вы­зы­ва­ю­щих по­вре­жде­ние по­чек на уровне клетки. Это ве­дет к раз­ви­тию по­чеч­ной ги­пер­тро­фии и ак­ку­му­ля­ции экс­т­ра цел­лю­ляр­но­го матрикса, пред­ше­ству­ю­щих та­ким необ­ра­ти­мым из­ме­не­ни­ям, как гл о мер ул о скле­роз и туб ул о ин­тер­сти­ци­аль­ный фиб­роз [6]. Од­ним из ос­нов­ных ме­ха­низ­мов раз­ви­тия и про­гресс и ров ани я ДН счи­та­ют внут­ри клуб оч­ков у юг и пер филь­тра­цию и ги­пер­тен­зию, ко­то­рая яв­ля­ет­ся ве­ду­щим ге­мо­ди­на­ми­че­ским фак­то­ром про­гресс и ров ани я ДН [13]. Этот ме­ха­низм ак­ти­ви­зи­ру­ет­ся хро­ни­че­ской ги­перг­ли­ке­ми­ей, вы­зы­вая вна­ча­ле функ­ци­о­наль­ные, а за­тем струк­тур­ные из­ме­не­ния в поч­ках, про­те­ка­ю­щие ла­тент­но и при­во­дя­щие к по­яв­ле­нию МАУ. Ос­нов­ны­ми пус­ко­вы­ми ме­ха­низ­ма­ми по­яв­ле­ния МАУ по­ми­мо ги­перг­ли­ке­мии яв­ля­ют­ся эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция и клу­боч­ко­вая ги­пер­филь­тра­ция. По­вы­ше­ние внут­ри клуб оч­ков ого дав­ле­ния про­ис­хо­дит по при­чине суже­ния вы­но­ся­щей ар­те­рио­лы в ре­зуль­та­те непо­сред­ствен­но­го вли­я­ния на эн­до­те­лий со­су­дов или ги­пе­р­ак­ти­ва­ции сим­па­ти­че­ской нерв­ной си­сте­мы. В ре­зуль­та­те дан­ных из­ме­не­ний на­блю­да­ет­ся уси­ле­ние про­цес­сов филь­тра­ции—ги пер филь­тра­ция—и уве­ли­че­ние по­ступ­ле­ния аль­бу­мин о в в пер­вич­ную мо­чу [14]. М икр о аль­бу­ми­ну­рия яв­ля­ет­ся до­ка­зан­ным вы­со­ко­чув­стви­тель­ным мар­ке­ром про­гно­сти­че­ски небла­го­при­ят­но­го по­ра­же­ния по чек, а так­же от­ра­жа­ет на­ли­чие ЭД. По­яв­ле­ние МАУ сви­де­тель­ству­ет о на­ли­чии скле­ро­за не ме­нее 20–25% нефро­нов, а про­грес­си­ро­ва­ние до ста­дии про­те­и­ну­рии — о по­те­ре 50–70% клу­боч­ков, что ука­зы­ва­ет на необ­ра­ти­мое по­ра­же­ние по­чек, что рез­ко сни­жа­ет эф­фек­тив­ность про­во­ди­мой те­ра­пии, а про­грес­сив­ное сни­же­ние филь­тра­ци­он­ной функ­ции по­чек ста­но­вит­ся неиз­беж­ным [15].

Дли­тель­ное воз­дей­ствие ги­перг­ли­ке­мии и мощ­но­го ге­мо­ди­на­ми­че­ско­го уда­ра («shear stress») ини­ци­и­ру­ет ме­ха­ни­че­ское раз­дра­же­ние при­ле­жа­щих струк­тур клу­боч­ка, что спо­соб­ству­ет ги­пер­про­дук­ции кол­ла­ге­на и на­коп­ле­нию его в об­ла­сти ме­зан­ги­ума, на­чаль­ным скле­ро­ти­че­ским про­цес­сам, на­ру­ше­нию ар­хи­тек­то­ни­ки и про­ни­ца­е­мо­сти ба­заль­ной мем­бра­ны клу­боч­ка [16].

Ге­мо­ди­на­ми­че­ский удар спо­со­бен сам при­во­дить к по­вы­ше­нию экс­прес­сии эн­до­те­ли­аль­ны­ми клет­ка­ми неко­то­рых ваз о ак­тив­ных мо­ле­кул с пре­иму­ще­ствен­но ваз окон с три к тор­ным дей­стви­ем—ан­гио­тен­зи­на I I, эн­до­те­ли­на-1, мо­ле­кул ад­ге­зии (VCAM-1), ком­по­нен­тов эн­до­те­лий-за­ви­си­мо­го зве­на ге­мо­ста­за — PAI-1 (ин­ги­би­то­ра ак­ти­ва­то­ра плаз­ми­но­ге­на ти­па 1)[17]. На ря­ду с этим в поч­ках сни­жа­ет­ся ак­тив­ность кол­ла­ген о лит и чес к их фер­мен­тов. В ито­ге про­ис­хо­дит из­бы­точ­ная ак­ку­му­ля­ция кол­ла­ге­на, ко­то­рая ста­но­вит­ся клю­че­вым зве­ном в раз­ви­тии диа­бе­ти­че­ско­го неф­ро­скле­ро­за.

Внут­ри клуб оч­ков а яги пер филь­тра­ция за­пус­ка­ет ком­пен­са­тор­ный кас­кад ак­ти­ва­ции си­сте­мы« ре­нин—ан­гио­тен­зин— аль­до­сте­рон» (РААС), ко­то­рая вно­сит свой даль­ней­ший вклад в про­грес­си­ро­ва­ние функ­ци­о­наль­ных и ге­мо­ди­на­ми­че­ских на­ру­ше­ний в поч­ках [18].

Ме­ха­низ­мы па­то­ген­но­го дей­ствия ан­гио­тен­зи­на II (АII) при С Доб услов­ле­ны не толь­ко его мощ­ным ваз окон с три к тор­ным дей­стви­ем, но ипр оли­фе ра­ти в ной, про­ок­си­дант­ной и про тромб о ген­ной ак­тив­но­стью. В поч­ках АII вы­зы­ва­ет внут­ри клуб оч­ко­вую ги­пер­тен­зию, спо­соб­ству­ет скле­ро­зи­ро­ва­нию и фиб­ро­зи­ро­ва­нию по­чеч­ной тка­ни опо­сре­до­ван­но че­рез вы­брос ци­то­ки­нов и фак­то­ров ро­ста [6].

АТII, в том чис­ле его ло­каль­но-по­чеч­ный пул, сти­му­ли­ру­ет про­ли­фе­ра­цию ме­зан­ги­аль­ных кле­ток и про­дук­цию ими кол­ла­ге­нов, фак­то­ров хе­мо­так­си­са и транс­фор­ми­ру­ю­ще­го фак­то­ра ро­стаβ 1, ко­то­рые спо­соб­ству­ют на­рас­та­нию мак­ро­фаг аль ной ин­филь­тра­ции, туб ул о ин­тер­сти­ци­аль­но­го вос­па­ле­ния и фиб­ро­за ив ито­ге—про­гресс и ров ани юг лом ер ул о скле­ро­за. Кро­ме то­го, АТII непо­сред­ствен­но уве­ли­чи­ва­ет про­ни­ца­е­мость ба­заль­ной мем­бра­ны клу­боч­ков, та­ким об­ра­зом спо­соб­ствуя на­рас­та­нию про­те­и­ну­рии. Вы­зы­вая спазм пре­иму­ще­ствен­но вы­но­ся­щей ар­те­рио­лы, АТII обу­слов­ли­ва­ет по­вы­ше­ние внут­ри клуб оч­ков ого дав­ле­ния и уве­ли­че­ние гра­ди­ен­та по­чеч­но­го транс ка­пил­ляр­но­го дав­ле­ния. Спазм клуб оч­ко­вых ар­те­рий мо­жет при­во­дить к пе­ре­рас­пре­де­ле­нию кро­ви в поч­ке: уве­ли­чи­ва­ет­ся шун­ти­ро­ва­ние ее в со­су­ды по­чеч­ных пи­ра­мид, что ве­дет к ча­стич­ной ише­мии струк­тур по­чеч­ной ко­ры [19].

АГ иг­ра­ет клю­че­вую роль в раз­ви­тии и про­грес­си­ро­ва­нии ДН, так­же как и в раз­ви­тии мак­ро­вас­ку­ляр­ной па­то­ло­гии. По ме­ре про­грес­си­ро­ва­ния ДН роль ме­та­бо­ли­че­ских фак­то­ров сни­жа­ет­ся и воз­рас­та­ет роль ге­мо­ди­на­ми­че­ских (АГ, внут­ри клуб оч­ко­вая ги­пер­тен­зия )[6].

В ис­сле­до­ва­ни­ях по­след­них лет уста­нов­ле­но пря­мое по­вре­жда­ю­щее дей­ствие на струк­ту­ру по­чеч­ной тка­ни и эн­до­те­лий со­су­дов по­че кг и пер хо­ле­сте­рине ми и, ате­ро­ген­ных фр ак­ций ли­пи­дов, ли­пид­ных ме­ди­а­то­ров (про­ста­глан­ди­нов), ци­то­ки­нов, та­ких как фак­тор некро­за опу­хо­ли аль­фа (ФНО-α), ин­тер­лей­ки­ны-1, 6, 8 [19, 20].

ФНО-α, яв­ля­ясь од­ним из клю­че­вых про вос­па­ли­тель­ных фак­то­ров, сти­му­ли­ру­ет ак­ти­ва­цию ядер­но­го фак­то­ра тран­скрип­ции c по­сле­ду­ю­щим уве­ли­че­ни­ем син­те­за эн­до­те­ли­на-1 в ме­зан­ги­аль­ных клет­ках по­чек и ак­ти­ва­ци­ей про­цес­сов про­ли­фе­ра­ции и скле­ро­за в по­чеч­ной тка­ни [21].

Так­же из­вест­но, что ме­зан­ги­аль­ные клетки по­чеч­ных клу­боч­ков име­ют ре­цеп­то­ры к ли­по­про­те­идам низ­кой плот­но­сти, что в усло­ви­ях ги­пер­ли­пи­де­мии спо­соб­ству­ет их на­коп­ле­нию, в том чис­ле и окис­лен­ных форм. Окис­лен­ные фор­мы вы­зы­ва­ют по­вре­жде­ние бел­ков кле­точ­ной стен­ки. В ре­зуль­та­те ак­ти­ва­ции про­тео­ли­ти­че­ских си­стем ме­зан­гий ин­филь­три­ру­ет­ся мак­ро­фа­га­ми и мо­но­нукле­а­ра­ми, вы­де­ля­ю­щи­е­ся при этом фак­то­ры ро­ста и ци­то­ки­ны вы­зы­ва­ют уве­ли­че­ние про­дук­ции ком­по­нен­тов ме­зан­ги­аль­но­го матрикса и ве­ще­ства ба­заль­ной мем­бра­ны клу­боч­ков (БМК). Ли­по­про­те­иды, от­ло­жив­ши­е­ся в по­чеч­ной тка­ни, свя­зы­ва­ют от­ри­ца­тель­но за­ря­жен­ные гл и ко­за­ми ног ли­ка­ны­БМК, ней­тра­ли­зуя за­ряд и по­вы­шая ее про­ни­ца­е­мость. Про­ис­хо­дит сни­же­ние ак­тив­но­сти NO-син­та­зы, умень­ше­ние син­те­за про­ста­цик­ли­на, что при­во­дит к по­вы­ше­нию вы­ра­бот­ки эн­до­те­ли­ем со­су­дов ваз окон с три к тор­ных ве­ществ (эн­до­те­лин-1, тромб ок­сан А 2), на­ру­ша­ет­ся со­су­до­дви­га­тель­ная функ­ция эн­до­те­лия [22,23].

Уста­нов­ле­на роль вли­я­ния ли­пи­дов в био­ло­гии по­до­ци­тов. По­сле воз­дей­ствия раз­лич­ных па­то­ген­ных фак­то­ров (ме­та­бо­ли­че­ских, ток­си­че­ских, ге­мо­ди­на­ми­че­ских) по­до­ци­ты под­вер­га­ют­ся струк­тур­но-функ­ци­о­наль­ным из­ме­не­ни­ям, что на­зы­ва­ет­ся по­до­ци­то­па­ти­я­ми. При­зна­ка­ми по­до­ци­то­па­тии яв­ля­ют­ся сгла­жи­ва­ние но­жек по­до­ци­тов с на­ру­ше­ни­ем про­ни­ца­е­мо­сти ще­ле­вид­ной диа­фраг­мы, ги­пер­тро­фия, апо­птоз, от­сло­е­ние по­до­ци­тов от БМК со слу­щи­ва­ни­ем их в мо­че­вое про­стран­ство и по­яв­ле­ни­ем в мо­че как це­лых кле­ток (по­до­ци­ту­рия), так и его струк­тур­ных бел­ков (неф­ри­на, по­до­ци­на и др.), умень­ше­ние ко­ли­че­ства по­до­ци­тов в клу­боч­ке (по­до­ци­то­пе­ния). В на­сто­я­щее вре­мя уста­нов­ле­но, что фе­но­мен сгла­жи­ва­ния нож­ко­вых от­рост­ков пред­став­ля­ет со­бой неспе­ци­фи­че­скую ре­ак­цию эпи­те­ли­аль­ной клетки на дей­ствие па­то­ген­но­го фак­то­ра. Не­ф­рин-транс­мем­бран­ный бе­лок, участ­ву­ю­щий в свя­зы­ва­нии с ак­ти­но­вым ци­тос­ке­ле­том по­до­ци­тов, с дру­гой сто­ро­ны, че­рез вза­и­мо­дей­ствие экс­т­ра цел­лю­ляр­ных до­ме­нов

меж­ду со­бой — в фор­ми­ро­ва­нии меж­по­до­ци­тар­ной ще­ле­вой диа­фраг­мы. При це­лост­но­сти пор че­рез ба­рьер не мо­гут прой­ти круп­ные бел­ко­вые мо­ле­ку­лы, на­при­мер, сы­во­ро­точ­ный аль­бу­мин [24–26]. Уси­ли­ва­ю­ща­я­ся в ре­зуль­та­те этих по­вре­жде­ний филь­тра­ция бел­ка в свою оче­редь мо­жет при­во­дить к из­бы­точ­ной сек­ре­ции эпи­те­ли­ем прок­си­маль­ных ка­наль­цев спе­ци­фи­че­ско­го по­чеч­но­го фак­то­ра фиб­ро­за MCP-1, экс­прес­сия ко­то­ро­го ин­ду­ци­ру­ет­ся ги­перг­ли­ке­ми­ей. МСР-1 вы­зы­ва­ет усу­губ­ле­ние про­цес­сов вос­па­ле­ния и фиб­ро­за в по­чеч­ных ка­наль­цах и ин­тер­сти­ции. Уси­лен­ная экс­кре­ция неф­ри­на с мо­чой поз­во­ля­ет су­дить о по­до­ци­то­па­тии [24, 25].

В па­то­ге­не­зе ЭД при СД иг­ра­ют роль фак­то­ры про­гре­си­ро­ва­ния ДН (ги­перг­ли­ке­мия, дис­ли­пи­де­мия, внут­ри­клу­боч­ко­вая ги­пер­тен­зия и ци­то­ки­ны), ко­то­рые вы­зы­ва­ют глу­бо­кое по­вре­жде­ние со­су­ди­сто­го эн­до­те­лия и при­во­дят к вы­бро­су «ме­ди­а­то­ров» по­вре­жде­ния (ан­гио­тен­зи­ны, эн­до­те­ли­ны, ци­то­ки­ны, С-ре­ак­тив­ный бе­лок, ФНО и др.), спо­соб­ствуя ини­ци­а­ции и про­грес­си­ро­ва­нию диа­бе­ти­че­ских мик­ро­ан­гио­па­тий [27].

Тем не ме­нее раз­ви­тие ДН да­ле­ко не все­гда за­ви­сит от уров­ня ком­пен­са­ции уг­ле­вод­но­го об­ме­на и дли­тель­но­сти СД, что поз­во­ли­ло пред­по­ло­жить су­ще­ство­ва­ние ге­не­ти­че­ских фак­то­ров, обу­слав­ли­ва­ю­щих ту или иную сте­пень чув­стви­тель­но­сти со­су­дов по­чек к воз­дей­ствию ме­та­бо­ли­че­ских и ге­мо­ди­на­ми­че­ских на­ру­ше­ний [28].

В на­сто­я­щее вре­мя ос­нов­ным под­хо­дом в изу­че­нии ге­не­ти­че­ской пред­рас­по­ло­жен­но­сти к диа­бе­ти­че­ским ан­гио­па­ти­ям яв­ля­ет­ся ис­поль­зо­ва­ние по­ли­морф­ных мар­ке­ров, сцеп­лен­ных с раз­лич­ны­ми ге­на­ми-кан­ди­да­та­ми (ге­ны, про­дук­ты экс­прес­сии ко­то­рых мо­гут пря­мо или кос­вен­но участ­во­вать в раз­ви­тии па­то­ло­гии) [29, 30].

Из­вест­но, что в па­то­ге­не­зе ДН важ­ней­шую роль иг­ра­ет ба­ланс меж­ду ак­тив­но­стью прес­сор­ной ре­нин-ан­гио­тен­зи­но­вой си­сте­мы [31, 32] и де­прес­сор­ной си­сте­мы син­те­за NO [33].

Та­ким об­ра­зом, ин­те­рес пред­став­ля­ют ге­не­ти­че­ские де­тер­ми­нан­ты РААС. Сре­ди по­след­них нема­ло вни­ма­ния уде­ле­но ге­ну ан­гио­тен­зин I пре­вра­ща­ю­ще­го фер­мен­та, в том чис­ле его ин­сер­ци­он­но-де­ле­ци­он­но­му по­ли­морф­но­му мар­ке­ру. Под дей­стви­ем это­го фер­мен­та про­ис­хо­дят об­ра­зо­ва­ние ан­гио­тен­зи­на II — наи­бо­лее ак­тив­но­го со­су­до­су­жи­ва­ю­ще­го пеп­ти­да и де­гра­да­ция бра­ди­ки­ни­на — важ­но­го со­су­до­рас­ши­ря­ю­ще­го фак­то­ра [34].

К на­след­ствен­ным фак­то­рам, пря­мым или кос­вен­ным об­ра­зом фор­ми­ру­ю­щим ге­не­ти­че­скую пред­рас­по­ло­жен­ность к дан­ной па­то­ло­гии, от­но­сит­ся ген эн­до­те­ли­аль­ной NO-син­та­зы (eNOS). Не­ко­то­рые ав­то­ры рас­смат­ри­ва­ют по­тен­ци­аль­ную роль это­го ге­на как фак­тор рис­ка раз­ви­тия ате­ро­скле­ро­за и за­бо­ле­ва­ний, при­во­дя­щих к на­ру­ше­нию нор­маль­ной вы­ра­бот­ки оки­си азо­та [35].

Тем не ме­нее ве­ду­щую роль в про­грес­си­ро­ва­нии ДН до тер­ми­наль­ных ста­дий иг­ра­ют ге­мо­ди­на­ми­че­ские фак­то­ры (ар­те­ри­аль­ная ги­пер­тен­зия), в то вре­мя как роль ме­та­бо­ли­че­ских и ге­не­ти­че­ских фак­то­ров в про­грес­си­ро­ва­нии ДН осла­бе­ва­ет [28].

Свое­вре­мен­ная ди­а­гно­сти­ка ДН на ран­них ста­ди­ях у боль­ных СД пред­став­ля­ет со­бой очень важ­ную за­да­чу. Необ­хо­дим по­иск до­ступ­ных мар­ке­ров ран­ней ста­дии по­ра­же­ния по­чек и со­зда­ние ал­го­рит­ма фор­ми­ро­ва­ния групп рис­ка диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии [36].

Для па­ци­ен­тов, за­бо­лев­ших диа­бе­том в дет­ском воз­расте, эта про­бле­ма наи­бо­лее ак­ту­аль­на, так как у де­тей СД 1 ти­па про­те­ка­ет ла­биль­но, с ча­сты­ми де­ком­пен­са­ци­я­ми, что мо­жет спо­соб­ство­вать бо­лее ран­не­му раз­ви­тию ослож­не­ний, в том чис­ле и ДН [37].

Уста­нов­ле­но, что па­то­ло­гия по­чек при СД 1 ти­па у де­тей фор­ми­ру­ет­ся на фоне на­ру­ше­ний уг­ле­вод­но­го и ли­пид­но­го об­ме­на, из­ме­не­ний внут­ри­по­чеч­ной ге­мо­ди­на­ми­ки, ги­пер­леп­ти­не­мии и ин­фи­ци­ро­ван­но­сти мо­че­вой си­сте­мы па­то­ген­ной уро­фло­рой [38].

В раз­ви­тии ту­бу­ло­ин­тер­сти­ци­аль­но­го по­вре­жде­ния по­чек опре­де­ле­на роль слож­ных про­цес­сов меж­кле­точ­ных вза­и­мо­дей­ствий, ко­то­рые ак­ти­ви­зи­ру­ют­ся под вли­я­ни­ем им­мун­ных и неим­мун­ных фак­то­ров [6].

Та­ким об­ра­зом, не­об­хо­ди­мо ком­плекс­ное кли­ни­ко­ла­бо­ра­тор­ное об­сле­до­ва­ние боль­ных са­хар­ным диа­бе­том 1 ти­па с при­ме­не­ни­ем мо­ле­ку­ляр­но-био­ло­ги­че­ских тех­но­ло­гий с це­лью про­фи­лак­ти­ки раз­ви­тия ДН на­ря­ду с оцен­кой ме­та­бо­ли­че­ских по­ка­за­те­лей (ги­перг­ли­ке­мия, дис­ли­пи­де­мия) и ге­мо­ди­на­ми­че­ских (ар­те­ри­аль­ная ги­пер­тен­зия), мар­ке­ров ЭД, а так­же ге­не­ти­че­ских фак­то­ров рис­ка ДН [28].

Ли­те­ра­ту­ра

1. Вял­ко­ва A. A. Хро­ни­че­ская бо­лезнь по­чек в пе­ди­ат­ри­че­ской неф­ро­ло­гии / Ма­те­ри­а­лы Меж­ду­на­род­ной шко­лы и на­уч­но-прак­ти­че­ской кон­фе­рен­ции по дет­ской неф­ро­ло­гии «Ак­ту­аль­ные про­бле­мы дет­ской неф­ро­ло­гии». Орен­бург, 2010. С. 63–75.

2. Ше­ста­ко­ва М. В., Чу­гу­но­ва Л. А., Шах­ма­ло­ва М. Ш., Де­дов И. И.

Диа­бе­ти­че­ская неф­ро­па­тия: до­сти­же­ния в ди­а­гно­сти­ке, про­фи­лак­ти­ке и ле­че­нии // Са­хар­ный диа­бет. 2005. № 3. С. 22–25.

3. Ше­ста­ко­ва М. В. Диа­бе­ти­че­ская неф­ро­па­тия: фа­таль­ное или предот­вра­ти­мое

ослож­не­ние? // Рус. мед. жур­нал. 2007. № 3.

4. Де­дов И. И., Ше­ста­ко­ва М. В. Са­хар­ный диа­бет и хро­ни­че­ская бо­лезнь по­чек.

М.: ООО «Ме­ди­цин­ское ин­фор­ма­ци­он­ное агент­ство», 2009. С. 482.

5. Шам­ха­ло­ва М. Ш., Ку­ру­мо­ва К. О., Кле­фор­то­ва И. И., Сит­кин И. И., Ильин А. В., Ар­бу­зо­ва М. И., Гон­ча­ров Н. П., Ка­ция Г. В., Алек­сан­дров А. А., Ку­ха­рен­ко С. С., Ше­ста­ко­ва М. В., Де­дов И. И. Фак­то­ры раз­ви­тия ту­бу­ло­ин­тер­сти­ци­аль­но­го по­вре­жде­ния по­чек у боль­ных са­хар­ным диа­бе­том // Са­хар­ный диа­бет. 2010. № 3. С. 134–141.

6. Ше­ста­ко­ва М. В., Шам­ха­ло­ва М. Ш., Ярек-Мар­ты­но­ва И. Я., Кле­фор­то­ва И. И., Су­ха­ре­ва О. Ю., Ви­ку­ло­ва О. К., Зай­це­ва Н. В.,

Мар­ты­нов С. А., Ква­ра­ц­хе­лия М. В., Та­ра­сов Е. В., Тру­би­цы­на Н. П. Са­хар­ный диа­бет и хро­ни­че­ская бо­лезнь по­чек: до­сти­же­ния, нере­шен­ные про­бле­мы и пер­спек­ти­вы ле­че­ния // Са­хар­ный диа­бет. 2011. № 1. С. 81–88. 7. Мель­ни­ко­ва Ю. С., Ма­ка­ро­ва Т. П. Эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция как цен­траль­ное зве­но па­то­ге­не­за хро­ни­че­ских бо­лез­ней // Ка­зан­ский ме­ди­цин­ский жур­нал. 2015. Т. 96, № 4. С. 659–665.

8. Ко­чу­е­ва М. Н., Гав­ри­люк В. А. Ней­ро­эн­до­крин­ные ме­ха­низ­мы раз­ви­тия неф­ро­па­тии у боль­ных эс­сен­ци­аль­ной ар­те­ри­аль­ной ги­пер­тен­зи­ей с ожи­ре­ни­ем // Схiд­но­єв­ро­пейсь­кий жур­нал внут­рiш­ньої та сi­мей­ної ме­ди­ци­ни. 2014. № 1. С. 43–50.

9. Sharma K. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in

mice // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118. Р. 1645–1656.

10. Груп­па ком­па­ний «БиоХи­мМак». Мар­ке­ры дис­функ­ции эн­до­те­лия. В кн.:

Ка­та­лог Груп­пы ком­па­ний «БиоХи­мМак». М., 2005. С. 49–50.

11. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue angiotensinconverting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data // Am J Cardiol. 200. Vol. 88 (suppl. L). Р. 1–20.

12. Ко­нюх Е. А., Па­ра­мо­но­ва Н. С. Кли­ни­че­ские осо­бен­но­сти те­че­ния остро­го и хро­ни­че­ско­го гло­ме­ру­ло­не­фри­тов у де­тей с дис­функ­ци­ей эн­до­те­лия // Жур­нал ГрГМУ. 2010, № 2. С. 149–151.

13. Ар­утю­нов Г. П., Ога­не­зо­ва Л. Г. Ча­сто за­да­ва­е­мые во­про­сы о ско­ро­сти клу­боч­ко­вой филь­тра­ции // Кли­ни­че­ская неф­ро­ло­гия. 2009. № 3. С. 35–42.

14. McCullough P. A., Li S., Jurkovitz C. T. et al. Chronic kidney disease, prevalence of premature cardiovascular disease, and relationship to shortterm mortality // Am Heart J. 2008. Vol. 156. Р. 277–283.

15. Ше­ста­ко­ва М. В. Со­вре­мен­ное по­ня­тие «хро­ни­че­ская бо­лезнь по­чек»: ме­то­ды

ди­а­гно­сти­ки, кли­ни­че­ское зна­че­ние // Са­хар­ный диа­бет. 2008. № 2. С. 4–7.

16. Brenner B. M., Hostetter T., Humes H. D. Molecular basis of proteinuria of

glomerular origin // N. Engl. J. Med. 1978. № 298. P. 826–833

17. Бе­ля­е­ва О. Д., Ба­же­но­ва Е. А., Бе­ре­зи­на А. В. и др. Уро­вень леп­ти­на, рас­пре­де­ле­ние ге­но­ти­пов и встре­ча­е­мость ал­ле­лей А19 G по­ли­мор­физ­ма ге­на леп­ти­на у па­ци­ен­тов с аб­до­ми­наль­ным ожи­ре­ни­ем // Арт. ги­пер­тенз. 2009, № 4. С. 440–444.

18. Garrido A. M., Griendling K. K. NADPH oxidases and angiotensin II receptor

signaling // Molecular and Cellular Endocrinology. 2009. Vol. 302, № 2. Р. 148–158. 19. Wiecek A., Kokot F., Chudek J., Adamczak M. The adipose tissue — a novel endocrine organ of interest to the nephrologists // Nephrol Dial Transplant. 2002. № 17. Р. 191–195.

20. Ни­ко­ла­е­ва С. Н., Ле­бе­де­ва Е. Н., Вял­ко­ва А. А. и др. Кли­ни­че­ская оцен­ка уров­ня леп­ти­на и ин­су­ли­на в кро­ви у де­тей с ожи­ре­ни­ем // Совр. вопр. пе­ди­ат­рии. 2007. С. 485–486.

21. Sharma K., McCue P., Dunn S. Diabetic kidney disease in the db/db mouse // Am

J Renal Physiol. 2003. Vol. 284. Р. 1138–1144.

22. Кряч­ко­ва А. А., Са­ве­лье­ва С. А., Гал­ля­мов М. Г. и др. Роль ожи­ре­ния в по­ра­же­нии по­чек при ме­та­бо­ли­че­ском син­дро­ме // Неф­ро­ло­гия и диа­лиз. 2010. Т. 12, № 1. С. 34–38.

23. Нан­чи­ке­е­ва М. Л., Коз­лов­ская Л. В., Фо­мин В. В. и др. Эн­до­те­ли­аль­ная дис­функ­ция и ре­мо­де­ли­ро­ва­ние внут­ри­по­чеч­ных со­су­дов как ос­но­ва фор­ми­ро­ва­ния ги­пер­то­ни­че­ской неф­ро­па­тии // Уль­тра­зву­ко­вая и функ­ци­о­наль­ная ди­а­гно­сти­ка. 2009. № 5. С. 84–94.

24. Foster R. R., Saleem M. A., Mathieson P. W., Bates D. O., Harper S. J. Vascular endothelial growth factor and nephrin interact and reduce apoptosis in human podocytes // Am J Physiol Renal Physiol. 2005. Vol. 288, № 1. Р. 48–57.

25. Fornoni A., Merscher S., Kopp J. B. Lipid biology of the podocyte — new perspectives

offer new opportunities // Nat Rev Nephrol. 2014, Vol. 10, № 7. Р. 379–88.

26. Боб­ко­ва И. Н., Ше­ста­ко­ва М. В., Щу­ки­на А. А. По­вре­жде­ние по­до­ци­тов при

са­хар­ном диа­бе­те // Са­хар­ный диа­бет. 2014. № 3. С. 39. 27. Де­дов И. И., Ше­ста­ко­ва М. В. Диа­бе­ти­че­ская неф­ро­па­тия. М.: Уни­вер­сум

Па­б­ли­шинг, 2000. 239 с.

28. Ви­ку­ло­ва О. К. Кли­ни­ко-ла­бо­ра­тор­ные и ге­не­ти­че­ские фак­то­ры раз­ви­тия и про­грес­си­ро­ва­ния диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии у боль­ных са­хар­ным диа­бе­том 1 ти­па. Ав­то­реф. дис. … к.м.н. М., 2003. С. 123.

29. Кон­дра­тьев Я. Ю., Ше­ста­ко­ва М. В., Чу­гу­но­ва Л. А. и со­авт. Стра­те­гия по­ис­ка мар­ке­ров ге­не­ти­че­ской пред­рас­по­ло­жен­но­сти к со­су­ди­стым ослож­не­ни­ям са­хар­но­го диа­бе­та на при­ме­ре диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии // Са­хар­ный диа­бет. 1998. № 1. С. 22–25.

30. Abbut Z. A., Wilson A. C., Cosgrove N. M. et al. Angiotensin-converting enzyme gene

polymorphism in systemic hypertension // Am J Cardiol. 1998. Vol. 81. Р. 244–246. 31. Apperloo A. J., de Zeeuw D., de Jong P. E. Short-term antiproteinuric respons to antihypertensive treatment predicts long-term GFR decline in patients with nondiabetic renal disease // Kidney Int. 1994. Vol. 45, Suppl. 45, p. S174-S178.

32. Jones S. C., Thomas Т. Н., Marshall S. M. Abnormal regulation of cell membrane

fluidity in diabetic nephropathy // Diabetologia. 1998. Vol. 41, Iss. 3, р. 337–342. 33. Ше­ста­ко­ва М. В., Чу­гу­но­ва JI. A., Шам­ха­ло­ва М. Ш., Но­си­ков В. В. Ге­не­ти­че­ские

фак­то­ры в раз­ви­тии диа­бе­ти­че­ской неф­ро­па­тии. М., 2002.

34. Kuixing Yi. Z. et al. Angiotensin II type 2 recepter gene polymorphisms and

essential hypertension // Acta Pharmacol Sin. 2003. Vol. 24, № 11. P. 1089–1090. 35. Бон­дарь И. А., Кли­мон­тов В. В., Пор­шен­ни­ков И. А. Ок­сид азо­та и диа­бе­ти­че­ские ан­гио­па­тии // Са­хар­ный диа­бет. 1999. № 4. С. 11–14.

36. Му­хин Н. А., Ар­утю­нов Г. П., Фо­мин В. В. Аль­бу­ми­ну­рия — мар­кер по­ра­же­ния по­чек и рис­ка сер­деч­но-со­су­ди­стых ослож­не­ний // Неф­ро­ло­гия. 2009. № 1. С. 12–17.

37. Де­дов И. И., Пе­тер­ко­ва В. А., Ку­ра­е­ва Т. Л. и др. Ослож­не­ния са­хар­но­го диа­бе­та у де­тей и под­рост­ков. М.: ГУ ЭНЦ РАМН, 2003. 96 с.

38. Вял­ко­ва А. А., Са­ве­лье­ва Е. В., Ку­ла­ги­на Е. П., Бе­ло­ва М. А. Ран­няя ди­а­гно­сти­ка по­ра­же­ния по­чек у де­тей с са­хар­ным диа­бе­том 1 ти­па // Пе­ди­атр (ма­те­ри­а­лы кон­фе­рен­ции). 2016. Т. 7, вып. 2, с. 187–188.

Newspapers in Russian

Newspapers from Russia

© PressReader. All rights reserved.