Virus lahko huje prizadene živčni sistem

Nevrološke posledice covida-19 Učinki za živčni sistem so precej pogosti, a odvisni od vsakega bolnika posebej

Simptomi najbolj aktualne infekcijske bolezni, covida-19, ki ga povzroča okužba z virusom sars-cov-2, se podobno kot pri gripi kažejo predvsem kot splošna dihalna prizadetost, vse bolj pa je jasno, da lahko bolezen huje prizadene tudi živčni sistem. Prehodni simptomi so običajno nelagodno počutje, utrujenost, glavobol, zmedenost z omotico ter izguba vonja in okusa, najbolj skrb vzbujajoče pa so morebitne dolgotrajnejše poškodbe možganov, ki jih niti ne moremo poznati, saj se je ta virus pojavil šele pred enim letom.

Tako rekoč vsakodnevno, in to iz vseh delov sveta, poročajo o nevroloških posledicah covida-19, vendar gre največkrat za posamezne primere, s pomanjkljivimi podatki, opisane nekonsistentno, tako da si njihovi zaključki pogosto nasprotujejo. Namen tega prispevka je strniti dosedanje ugotovitve in jih objektivno kritično ovrednotiti. Z diagnostičnega vidika je bistveno védenje, kateri nevrološki simptomi se pojavljajo in s kolikšno verjetnostjo, z vidika zdravljenja in preventive pa je ključno poznavanje molekularne in celične patogeneze.

Nevrološki simptomi covida-19

Nevrološki znaki so bili opaženi pri približno tretjini hospitaliziranih bolnikov s hujšim potekom bolezni, pojavijo pa se lahko tudi pri okužbah, ki sicer minejo brez simptomov dihalnega sistema. Nevrološke posledice so praviloma pogostejše pri starejših bolnikih s hujšim potekom dihalnega obolenja, vendar bolezen ne izbira – tudi pri mlajših ljudeh in z dihalno blažjim potekom bolezni lahko nastanejo hujši nevrološki zapleti.

Encefalopatija in encefalitis:

Stanje encefalopatije vključuje miselne in razumske spremembe posameznika, kot so zmedenost, dezorientacija, razdražljivost (živčnost) in omotičnost z zaspanostjo. Pri milejših oblikah se encefalopatija pojavlja v manj kot 5 odstotkih primerov, nasprotno pa je stalnica pri huje prizadetih bolnikih. Ni še povsem jasno, ali je encefalopatija neposredna posledica virusne okužbe možganov; to je stanje, ki ga strokovno imenujemo infekcijski encefalitis in se kaže s spremenjenim razumskim dojemanjem, vročino, epileptičnimi napadi in prisotnostjo levkocitov v možgansko-hrbtenjačni tekočini. Pri kritičnih oblikah covida-19 se pojavljajo še delirij, hujša zmedenost z dezorientacijo in celo koma, vsi znaki pa so tesno povezani s pomanjkanjem kisika, nizkim krvnim tlakom in odpovedjo ledvic.

Možganska kap je pri covidu-19 v primerjavi z gripo približno sedemkrat pogostejša, in sicer se pojavi pri 1 do

Možganska kap:

3 odstotkih hospitaliziranih bolnikov in pri 6 odstotkih kritično obolelih. Seveda je pojav ishemične možganske kapi pogostejši pri starejših bolnikih in pri tistih, ki že imajo srčno-žilne bolezni, a so nenavadne embolične dogodke opazili tudi pri mlajših in sicer zdravih bolnikih. Ne samo ishemična, tudi hemoragična možganska kap je pogosta pri bolnikih s covidom-19. Slikanje z magnetno resonanco možganov umrlih je namreč pokazalo možganske krvavitve v približno 10 odstotkih primerov.

Sistemsko pomanjkanje kisika:

Centralni živčni sistem je pri covidnih bolnikih prizadet tudi zaradi sistemskih posledic okužbe, predvsem dihalnega sistema. Pri hujših oblikah bolezni s potrebo po mehanskem predihavanju z ventilatorjem je dihalna sposobnost pljuč močno omejena, kar lahko privede do sindroma akutne dihalne stiske, s posledico zmanjšane nasičenosti krvi s kisikom. Sistemsko pomanjkanje kisika najbolj prizadene ravno možgane, ki so metabolno najbolj aktiven organ.

Zapozneli nevrološki učinki:

Posledice okužbe z virusom sars-cov-2 se lahko pojavijo z zamikom, ko se akutna faza okužbe umiri. Vzrok je porušen imunski sistem, ki povzroči akutni diseminacijski encefalomielitis ali akutno nekrotično hemoragično encefalopatijo. V perifernem živčevju je najpogostejša imunska nevropatija Guillain-Barrejev sindrom, ki se kaže v različnih intenzitetah oslabelosti, tudi ohromitvi skeletnih mišic. Hujša oblika tega sindroma, Miller-Fisherjeva varianta, z izraženo prizadetostjo hotenih gibov, oslabelostjo očesnih mišic in odsotnostjo refleksov, je bila potrjena pri nekaterih bolnikih srednjih let.

Primerjava z drugimi respiratornimi virusi

Zapozneli nevrološki učinki okužbe z virusom sars-cov-2 so značilni tudi za druge koronaviruse. Virusi gripe prav tako povzročijo podobna stanja encefalopatije in encefalitisa. Spodbudno je, da nevrološke posledice okužbe s sars-cov-2 ne kažejo podobnosti z virusi, ki primarno tarčijo možgane (na primer virus herpesa simpleksa), ampak so skupne drugim respiratornim virusom, a s to razliko, da so posledice covida-19 precej bolj izčrpavajoče. Huje prizadeti covidni bolniki imajo bistveno večjo pojavnost tromboz, zato nekatere zdravstvene ustanove pri teh bolnikih že uporabljajo zdravila proti strjevanju krvi.

Mehanizmi okužbe centralnega živčnega sistema

Pogoj za vstop virusa sars-cov-2 v človeško celico je vezava na ACE2 (zunajcelični encim za pretvorbo angiotenzina) prek virusnega proteina S, ta pa za učinkovit vstop virusa v celico potrebuje še proteolitično razgradnjo s TMPRSS2 (transmembranska serinska proteaza-2). Encim ACE2 je poleg dihalnega sistema prisoten tudi v centralnem živčnem sistemu. Poleg ACE2 in TMPRSS2 lahko sars-cov-2 za okužbo celice uporabi še alternativne načine. Kot sidrni protein lahko uporabi proteina basigin ali neuroilin-1, za proteolitično razgradnjo proteina S pa pridejo v poštev tudi TMPRSS11A/B, katepsin B, katepsin L ter furin. Sars-cov-2 je strukturno in funkcionalno podoben drugim koronavirusom, za katere je sposobnost okužbe živčnih celic dobro znana, zato tudi sklepamo na podobne mehanizme okužbe možganov. Študije na organoidih in transgenih miših so pokazale, da sars-cov-2 lahko okuži človeške nevrone z vezavo na ACE2 in povzroči njihovo smrt. Izmed več tipov človeških živčnih celic so bili za okužbo z virusom sars-cov-2 najbolj dojemljivi dopaminergični nevroni. Neposredna okužba živčnih celic je torej možna, vendar je v izioloških pogojih ključno, da virus do nevronov sploh pride. Najverjetnejše poti okužbe centralnega živčnega sistema z virusom sars-cov-2 so predstavljene v nadaljevanju.

Vstop skozi vohalni sistem:

Anosmija oziroma izguba vohalne funkcije je najpogostejši značilen simptom okužbe s sars-cov-2 tudi pri blažjih oblikah covida-19, lahko je tudi edini simptom. Na okužbo vohalnega predela možganov sklepamo na osnovi slikanja z magnetno resonanco. Virus lahko z endocitozo vstopi v živčne končiče, potuje po vohalnem živcu in se prek sinaps razširi v druge predele možganov. Receptorje vezave virusa so v nosni sluznici sicer našli, vendar naj bi bili omejeni zgolj na epitelne celice, ne pa tudi na vohalne nevrone.

Poleg vohalnega v nosno votlino sega tudi terminalni živec, njuna skupna lastnost pa je, da sta edina od možganskih živcev, katerih izrastki nevronov sprejemajo dražljaje in jih neposredno prevajajo v višje možganske centre. Poleg vohalnega in terminalnega živca je vstop virusa iz nosne votline v možgane možen še prek možgansko-hrbtenjačne tekočine ali prek nosnega epitela, močno ožiljenega s kapilarami. Ko virus enkrat pride v kri, ga od centralnega živčnega sistema loči le še krvno-možganska prepreka (KMP).

Vstop prek krvno-možganske prepreke:

KMP je običajna vstopna točka virusov, ki se razširjajo s krvjo, in tako tudi sars-cov-2, vendar prehod ni enostaven. En način je vstop prek sidrnih proteinov, drugi je prehod virusa prek predhodno poškodovane oziroma razrahljane KMP. Strukturo in stabilnost KMP porušijo citokini in interlevkini, ki so vsi posledica imunskega odziva na akutno okužbo. Pomenljiv je zato sklep, da si sars-cov-2 z okužbo drugih organov, predvsem organov dihalnega sistema, zgolj zagotovi pogoje za vstop v centralni živčni sistem in da so možgani v bistvu končni cilj virusne okužbe, ne zgolj vzporedno prizadet organ. Tretji način vstopa virusa v možgane bi lahko bil prek sicer nepoškodovane KMP, a v območjih, kjer je ta že sama po sebi bolj prepustna, kot je območje stika s hipotalamusom, od tam pa je virusu odprta pot praktično v vse predele možganov.

Vstop z okuženimi imunskimi celicami:

Z virusi okužene imunske celice lahko po eni strani služijo kot njihov rezervoar, po drugi pa so za virus idealen način razširjanja po telesu. Monociti, nevtroilci in T-limfociti lahko dostopajo do centralnega živčnega sistema prek ožilja v možganih, ni pa še trdnih dokazov, ali jih sars-cov-2 sploh lahko neposredno okuži. V imunskih celicah je sicer bil zaznan, vendar ni jasno, ali je to posledica neposredne okužbe ali fagocitnega privzema ostankov okuženih celic oziroma zunajceličnih virionov.

Zaključki in nadaljnje usmeritve

Nevrološki učinki okužbe z virusom sars-cov-2 so precej pogosti, v kakšni obliki in intenziteti se pokažejo, pa je odvisno od vsakega bolnika posebej. Pregled trenutno dostopne znanstveno-klinične literature ima to slabost, da temelji večinoma na opisih posameznih primerov, le malo je obsežnejših in kontroliranih raziskav. Poleg tega poročila v večini zajemajo bolnike, hospitalizirane zaradi hudih respiratornih simptomov, takih pa je le približno 10 odstotkov obolelih. Vprašanja in izziv za prihodnje raziskave so: katere nevrološke posledice okužbe z virusom sars-cov-2 in v kolikšni meri so posledica neposredne okužbe centralnega živčnega sistema in v kolikšni meri posledica posrednih, sistemskih dejavnikov; ali možgani aktivno prispevajo k stanju dereguliranega imunskega sistema ali zgolj utrpijo njegove posledice; ali možgani prispevajo k odpovedi dihalnega sistema ali pa je ta izključna posledica propada tkiv in organov dihalnega sistema. In najpomembnejše vprašanje, na katero bomo zaradi njegove narave lahko odgovorili šele čez nekaj let: kakšne so dolgoročne nevrološke in nevropsihiatrične posledice okužbe z virusom sars-cov-2?

• Nevrološki znaki so bili opaženi pri približno tretjini hospitaliziranih bolnikov s hujšim potekom bolezni.

• Pojavijo se lahko tudi pri okužbah, ki sicer minejo brez simptomov dihalnega sistema.

• Posledice okužbe se včasih pojavijo z zamikom, ko se akutna faza okužbe umiri.

Nevrološke posledice okužbe z virusom sars-cov-2 so skupne drugim respiratornim virusom, a so posledice covida-19 precej bolj izčrpavajoče.

Pomenljiv je sklep, da si sars-cov-2 z okužbo drugih organov, predvsem organov dihalnega sistema, zgolj zagotovi pogoje za vstop v centralni živčni sistem.

Možganska kap je pri covidu-19 v primerjavi z gripo približno sedemkrat pogostejša.

———

Ddr. Matjaž Deželak je molekularni biolog, zaposlen v Krki, na oddelku laboratorijske kontrole, kot samostojni analitik. Raziskuje različne analitske pristope in uvaja nove analizne tehnike zdravil v redno kontrolo kakovosti. Z nevroznanostjo se ukvarja predvsem v okviru društva Sinapsa, v prostem času pa redno spremlja najnovejša znanstvena odkritja na širšem področju biologije.