Ne umrimo nevedni

Covid-19 Približno leto po začetku pandemije je pozornost usmerjena predvsem v širjenje različic virusa sars-cov-2

O tem, kako premagati virus, piše prof. dr. Janez Tomažič, dr. med. s klinike za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKCL.

Albert Camus, Kuga (ali španska kuga, aids, ptičja gripa, ebola, covid-19 ...). Zbirka Sto romanov, Cankarjeva založba v Ljubljani, 1986. Na str. 148 piše (povzemam v zgoščeni obliki): Elementarne nesreče so v bistvu čisto vsakdanja zadeva, vendar je zelo težko verjeti vanje, kadar nastopijo. Kuge so na svetu divjale vsaj tolikokrat kot vojne. Pa kljub temu sleherna kuga in sleherna vojna najdeta ljudi nepripravljene. Doktor Rieux je bil tako nepripravljen kakor drugi meščani in je omahoval med strahom in upom. Kadar izbruhne vojna, ljudje govorijo: »To ne bo dolgo trajalo, je preneumno.« Vendar neumnost zmeraj dolgo traja in to bi ljudje opazili, če ne bi zmeraj mislili le nase. Bili so humanisti: v elementarne nadloge niso verjeli. Še naprej so sklepali kupčije, se pripravljali na potovanja in gojili svoje nazore. Kako neki naj bi mislili na kugo, ki spodnaša prihodnost, potovanja in razpravljanja. Prepričani so bili, da so svobodni ...

Približno eno leto po začetku pandemije covida-19 (panike) je pozornost usmerjena predvsem v širjenje različic virusa sars-cov-2, ki nas skrbijo (angl. variants of concern, VOC). Do danes še ne poznamo različic s hudimi posledicami (angl. variants of high consequence, VOHC), pri katerih so po deiniciji preventivni in terapevtski ukrepi precej manj učinkoviti; pri VOHC bi bili problemi z diagnostiko, slabo učinkovitostjo cepiv, bilo bi veliko reinfekcij, hujši potek bolezni in zato več hospitalizacij in smrti. Samo upamo lahko, da jih ne bo …

Vsi virusi so nagnjeni k mutacijam – dednim spremembam genoma, dedne zasnove virusa. Če je dedna zasnova virusa zapisana v obliki RNK, kot v primeru sars-cov-2, so mutacije še pogostejše. Kadar mutacije virusu omogočijo, da se izogne obrambnim mehanizmom, postane ta različica virusa v našem telesu in v širšem okolju prevladujoča. Sprva evolucijsko miren virus sars-cov-2 tako zaradi nabora novih mutacij (selekcije) postaja vse bolj kužen (večji prenos virusa), mutacije mu omogočajo t. i. imunski pobeg (angl. immune escape) in do neke mere večjo patogenost (virulentnost) s povečano obolevnostjo in smrtnostjo. Če novi koronavirus primerjamo z drugimi virusi RNK, ki so neprimerno bolj nagnjeni k mutacijam (virus influence, virus hepatitisa C in hiv), ima sars-cov-2, v nasprotju z njimi, v dedni zapis vgrajeno domeno ExoN (del virusnega proteina Nsp14), ki popravlja spremembe v virusnem genomu in s tem zmanjša pojavnost mutacij. Nove različice virusa sars-cov-2 imajo posledično velik vpliv na obvladovanje in nadzor pandemije z nefarmakološkimi intervencijami in cepljenjem, na diagnostiko ter zdravljenje.

Različice, ki nas skrbijo (VOC)

Med VOC v Evropi spadajo različice virusa sars-cov-2 alfa, beta, gama in delta. Njihove lastnosti glede kužnosti, izogibanja imunosti in patogenosti (virulence) so prikazane v tabeli. Mehanizmi nastanka mutacij pri novem koronavirusu so različni. Pomembni so t. i. mutatorji (npr. mutacija P203L v zapisu za protein Nps14), ki zavrejo delovanje domene ExoN in tako virus postane bolj nagnjen k mutacijam, podobno kot drugi virusi RNK. Najpomembnejši je drug mehanizem, to so mutacije v predelu virusne bodice (bodice krone), v proteinu S, v katerem je domena za vezavo na naše telesne receptorje ACE-2 (angl. receptor binding domain, RBD). Za nastanek nove različice je potrebno okrog 20 mutacij v RBD. Tretji mehanizem za nastanek novih različic pa je rekombinacija dednega zapisa med več različicami virusa, ki vodijo do virusa s kombinacijo mutacij.

Na nastanek in širjenje novih različic vpliva dvoje: kaj se dogaja v osebi, v kateri taka različica vznikne, in kaj se zgodi pozneje, ko se virus širi med ljudmi. Izvor novih različic so predvsem osebe z imunskimi motnjami, ki slabše nadzorujejo virus in se zato ta bolj intenzivno in dlje časa razmnožuje. Pri divjem tipu virusa (wuhanski tip) lahko s temeljno preventivo (razdalja, maska, prezračevanje itn.) zmanjšamo reprodukcijsko število na manj kot 1, pri različici alfa pa se je kljub tem ukrepom povečalo na več kot 1.

»Darwinistični« selekcijski pritisk favorizira predvsem različice z večjo kužnostjo (morda se bo celo izkazalo, da se bo obdobje kužnosti podaljšalo), ki se hitreje in izdatnejše prenašajo med ljudmi. Tako je pri različici alfa kužnost med člani istega gospodinjstva večja za 64 odstotkov. Še bolj je to izrazito pri različici delta, ki se med člani gospodinjstva še za 64 odstotkov učinkoviteje širi kot različica alfa. Najboljše lastnosti glede kužnosti imata različici delta in alfa.

Na drugem mestu je selekcija različic, ki se izogibajo imunosti (angl. immune escape) po prebolelem covidu-19 in po cepljenju oz. se izognejo delovanju prebolevniške in postvakcinalne plazme ter monoklonskim protitelesom. Najboljše lastnosti glede »pobega

Na nastanek in širjenje novih različic vpliva dvoje: kaj se dogaja v osebi, v kateri taka različica vznikne, in kaj se zgodi pozneje, ko se virus širi med ljudmi.

Po zadnjih podatkih imamo v Sloveniji v 89 odstotkih različico delta, preostali delež pa večinoma izpolnjuje različica alfa.

imunosti« in s tem možnosti ponovne bolezni (reinfekcije) imajo različice beta, gama in delta. Najpogosteje gre za imunski odziv, ki je oslabljen, ne pa odsoten; na primer po popolnem cepljenju s cepivom Moderne (mRNK) je potrebna 6,4-krat večja koncentracija nevtralizacijskih protiteles za nevtralizacijo različic beta in 3,5krat večja koncentracija za nevtralizacijo različice gama. V eni od zadnjih objavljenih raziskav (18. julij 2021) so analizirali nevtralizacijsko aktivnost plazme oseb (kako nas ščitijo protitelesa), ki so bile cepljene s cepivi mRNK, in ugotovili dokaj dobro učinkovitost za različico alfa, slabšo za delto in najslabšo za beto in gamo. Bolj učinkovita je bila plazma predhodno okuženih cepljenih oseb kot plazma neokuženih cepljenih. Podatki večjih opazovalnih raziskav pa kažejo, da nas cepiva mRNK zelo dobro ščitijo pred hudo obliko bolezni. Nekatera cepiva imajo vrzeli pri delovanju na posamezne različice. Primer tega je slaba uporabnost cepiva AstraZenece proti različici beta.

Trenutno je najšibkejša selekcija različic, ki imajo večjo obolevnost in smrtnost (večja virulenca), vendar se to lahko spremeni.

Tretji odmerek cepiva

Poleg izrazito uspešnejšega širjenja bolezni je najslabša novica novih različic ta, da se bo imunost po prebolelem covidu-19 in po cepljenju hitreje zmanjšala, kot bi se to zgodilo pri divjem (wuhanskem) tipu virusa. Problem in izvor novih različic so predvsem osebe z imunskimi motnjami in živalski rezervoarji virusa. Posledično bodo potrebni poživitveni odmerki (angl. booster dose) eno oz. dve leti po popolnem cepljenju, podobno kot na primer pri hepatitisu B, kjer so za pridobitev temeljne zaščite potrebni trije odmerki. Na srečo imamo tehnologijo mRNK, ki se lahko hitro prilagaja novim različicam; pri podjetju Moderna so raziskave že v drugi klinični fazi za cepivo, usmerjeno proti različici beta (mRNK-1273.351).

Pomembni pandemični ukrepi

Nujna sta kontinuirana sistematična zaznava in nadzor nad pojavljanjem VOC s sprotnim sekveniranjem celotnega genoma virusa, izoliranega iz okuženih oseb. Po zadnjih podatkih imamo v Sloveniji v 89 odstotkih različico delta, preostali delež pa večinoma izpolnjuje različica alfa. Pomembni so hitri testi PCR za detekcijo VOC, kot uporabljajo na primer SGTF (angl. spike gene target failure) za detekcijo različice alfa v Združenem kraljestvu. Treba je nadzorovati lastnosti VOC glede kužnosti (kaj je vzrok?), morebitnega podaljšanja kužnosti (vpliv na karanteno in izolacijo), verjetnost ponovne okužbe oziroma bolezni imunih oseb zaradi »imunskega pobega« pri prebolevnikih in cepljenih ter ocena imunosti pri uporabi prebolevniške plazme ali monoklonskih protiteles; ta so ob pojavu novih različic zaradi »imunskega pobega« problematična, ker potencialno delajo selekcijski pritisk. Ponovno se je treba natančno ukvarjati z epidemiološko verigo sledenja stikom, obvezno testiranje pred potovanjem in po njem s posledično karanteno oziroma izolacijo, da bi čim bolj upočasnili širjenje VOC v območja, kjer jih še ni. Okužbe pri prebolevnikih/ cepljenih so redke, a možne, in so pogosto brezsimptomne zaradi »pobega imunosti«. Pomembno je, da prekinemo epidemiološko verigo. Treba je zmanjšati okužbe med osebami z imunskimi motnjami, zato moramo cepiti družinske člane in negovalce in tako preprečiti okužbo in nadaljnje prenose.

Pomembni so protokoli cepljenja z dvema odmerkoma v predpisanem intervalu, saj velike koncentracije nevtralizacijskih protiteles preprečijo pomnoževanje virusov in potencialne mutacije. Spremeniti je treba cepiva, ki so sedaj usmerjena proti »divjim serotipom«, in prav tako monoklonska protitelesa, ki so usmerjena proti »RBD divjih serotipov«, da bomo zagotovili čim bolj zanesljivo zaščito pred novimi različicami.

Še bolj kot nekoč je pomembno ENO ZDRAVJE, ki povezuje v humano medicino, živalski svet in eko sisteme.

Obvezno cepljenje po 50. letu

Don't die of ingnorance, Ne umri zaradi nevednosti je bil najbolj znan slogan na začetku epidemije hiva oziroma aidsa, s katerim smo ozaveščali ljudi. Še kako velja tudi v današnjem obdobju pandemije covida-19. Vsaka smrt je povsem nepotrebna! To lahko stopnjujemo z Einsteinovo domislico: »Kot je neskončno vesolje, je tudi neumnost neskončna, a za vesolje nisem čisto prepričan.« In, če to stopnjujem še s prepričanjem Richarda J. Robertsona, nobelovca za raziskave DNK in RNK: »Kdor želi pokazati svojo nevednost, naj se pač ne cepi«. In suma sumarum: osebno sem zagovornik obveznega cepljenja za starejše od 50 let (»darilo za abrahama«). Nekatere stvari v življenju so pač obvezne in nekatera cepljenja spadajo mednje. S takim pristopom so Izraelci, Novozelandci, Vietnamci in prebivalci deželice Brunej (zakaj ne bi bila med njimi tudi naša deželica?) zelo blizu eliminaciji bolezni, kar pomeni vrnitev v »ero pred covidom-19« – vrnitev v raj. Slovanski narodi smo glede tega žal precej slabši od zahodnega sveta, Kitajske in še številnih drugih držav.

Zavedam se, da moj celotni zapis ni »pozitivna preventiva«, zato jo prepuščam tistim, ki so na tem področju zanesljivo boljši, kot smo zdravniki, raziskovalci, znanstveniki: znanim igralcem, študentom AGRFT, glasbenikom, ministrstvu za kulturo, Luki Dončiću, Tadeju Pogačarju …

Prof. dr. Janez Tomažič, dr. med., Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKCL, Medicinska fakulteta UL

———

Prispevek je mnenje avtorja in ne izraža nujno stališča uredništva.

Okužbe pri prebolevnikih in cepljenih so redke, a možne, in so pogosto brezsimptomne zaradi »pobega imunosti«.