Efectos en la cuarta fase
Si ha cumplido todos los requisitos de seguridad, ¿por qué siguen apareciendo efectos secundarios? La llamada fase IV de ensayo clínico puede hallar reacciones que no estaban contempladas
Millones de personas en todo el planeta acuden a sus centros sanitarios para recibir la esperada dosis de una de las vacunas circulantes contra la covid-19. Lo hacen con la seguridad de que cada uno de los viales inoculados ha pasado todas los controles de seguridad necesarios, todas las fases previas de ensayo clínico requeridas para considerar a cualquier medicamento como una terapia eficaz y, sobre todo, segura. Por eso, la noticia de que afloran algo más de una decena de casos de efectos adversos no descritos, sobre todo trombosis de senos venosos, entre personas recientemente vacunadas con la terapia de AstraZeneca –ayer una mujer falleció en Georgia un día después de recibir la dosis– causa un comprensible desconcierto. Es cierto que ningún medicamento del mercado está libre de posibles efectos secundarios y que los casos que atañen a la vacunación contra el coronavirus son estadísticamente menos llamativos que los que ocurren entre otros fármacos. Pero, ¿podemos estar seguros de que ante la excepcionalidad y urgencia de la pandemia se han preservado todas las medidas de seguridad necesarias?
Cuando una agencia de seguridad farmacológica (la Agencia Europea del Medicamento en nuestro continente, la Food and Drugs Administration en Estados Unidos) dan su visto bueno para la comercialización de una vacuna lo hacen con la máxima certeza posible de que el medicamento es seguro. Las tres conoci
das fases de investigación clínica que debe superar cualquier fármaco están diseñadas exhaustivamente para, por un lado, confirmar que las moléculas en cuestión pueden administrarse de manera segura y con un grado suficiente de eficacia.
En ese tránsito por las fases I,II y III de ensayo clínico con humanos, los técnicos deben ser capaces de identificar los posibles riesgos, los efectos adversos detectados y las incompatibilidades que aparecerán en los prospectos que se emitan al mercado.
Los informes, previamente evaluados por las agencias del medicamento, marcan la hoja de ruta del futuro de la vacuna: a quién se suministrará, en qué dosis, en qué condiciones y con qué esperanza de éxito. También establecen las reacciones esperables y en qué porcentaje de la población pueden darse.
Ese es el material con el que un fármaco conseguirá el permiso para ser comercializado. Pero, lejos de ser el final del proceso, no es más que uno de los pasos que aún le quedan por dar. Los protocolos de farmacovigilancia establecen que todo medicamento aprobado debe ser monitorizado después de ser autorizado incluso al mismo tiempo que ya se está inoculando. Los millones de ciudadanos que acuden a sus centros sanitarios a esperar una dosis de su vacuna en realidad están recibiendo un producto que, aun siendo seguro y eficaz, sigue en fase de «ensayo». Es lo que se llama la Fase IV de la investigación clínica: el control a posteriori que todo medicamento autorizado debe seguir.
De hecho, los ensayos clínicos de las vacunas covid aún no han terminado. La fecha estimada de finalización del ensayo de la vacuna de Pfizer, por ejemplo, es el 31 de enero de 2023. La de Moderna se espera que se complete el 27 de octubre de 2022. Esto quiere decir que todos los participantes que tomaron parte de los ensayos en fase III van a seguir siendo estudiados durante uno o dos años más. ¿Para qué?
En principio durante la fase posterior a la autorización de una vacuna los científicos buscan respuestas a preguntas que no se han podido contestar en la anterior tanda. ¿Cuánto dura realmente la inmunidad? ¿Existen efectos adversos que afloren a largo plazo? ¿Cómo afectan los casos asintomáticos a la efectividad a largo plazo?
Pero lo que se denomina un ensayo en fase IV va más allá. Se trata de la monitorización de un fármaco después de su venta en el mercado en busca de posibles efectos adversos no recogidos en las anteriores fases. En el caso de las vacunas contra la Covid (que se han desarrollado en un tiempo récord) esta monitorización se hace relevante. En España esta función está coordinada por el Sistema Español de Farmacovigiliancia en Medicamentos de Uso Humano que depende de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.
Junto con otras instituciones, esta agencia debe recopilar información de los sucesos que ocurren a los pacientes que han recibido una dosis, alertar de los posibles efectos detectados sobre la salud, determinar la conexión entre la vacuna y ese efecto y, en su caso, aconsejar que un fármaco deje de administrarse.
Un punto sensible de su tarea es diferenciar entre un «acontecimiento adverso» o una «reacción adversa». Los primeros son sucesos de relevancia médica que no están vinculados con el medicamento. Los segundos son reacciones derivadas de la toma o inoculación del fármaco que escapan a lo que se había registrado en anteriores fases clínicas.
Pero la distinción no siempre es sencilla. En un caso como la actual preocupación por las posibles trombosis de senos venosos detectadas, es necesario hacer un seguimiento de todos los factores previos que pueden provocar esta reacción y que no tienen nada que ver con la vacuna.
En fase IV se pueden detectar lotes de un fármaco defectuosos, procedimientos de mejora de la eficacia o interacciones inesperadas con otros fármacos. Todo ello se convierte en clave en los casos de medicamentos que han sido autorizados de manera más apresurada o que han recibido autorización «de emergencia».
Que una vacuna esté en la calle significa que se ha reducido al máximo su riesgo, pero no que haya terminado su periodo de vigilancia ni que esté exenta de cambios en los protocolos de seguridad establecidos. Decenas de medicamentos han sido retirados del mercado después de que, en plena fase IV, se detectaran efectos que recomendaban su discontinuidad. La vigilancia de las vacunas sigue activa.
El suero de Moderna sigue en fase de «ensayo» hasta octubre de 2022 y la de Pfizer, hasta enero de 2023