“Volem aprendre a reprogramar les cèl·lules”
Maria Pia Cosma i Melike Lakadamyali, biòloga del CRG i física de l’ICFO
Amb l’objectiu de desenvolupar tractaments de medicina regenerativa, Maria Pia Cosma investiga com fer que cèl·lules de teixits adults es converteixin en cèl·lules mare. “Fa tres anys, per comprendre en què són diferents les cèl·lules mare de les cèl·lules diferenciades, intentava descobrir com estan organitzats els nucleosomes a les cèl·lules”, recorda. “Era impossible veure-ho amb un microscopi, però se’m va ocórrer que amb una nova tècnica d’imatge anomenada STORM es veuria. I llavors em vaig assabentar que la Melike era una de les millors especialistes d’arreu del món en aquesta tècnica i que estava treballant aquí, a l’àrea de Barcelona. Em vaig posar immediatament en contacte amb ella sense saber si estaria interessada a participar en la investigació”.
Li va costar de convèncer-la? M.P.C. La veritat és que no. Jo no sabia res de fotònica i la Melike no sabia res de nucleosomes, però ens vam entendre a la primera. M.L. Quan la Pia em va explicar el projecte, em vaig adonar de seguida de la importància que tenia. Sóc física, però sempre m’han interessat les aplicacions biomèdiques del meu treball. Ja durant la carrera vaig començar a treballar en aplicacions biològi- ques. Era una estudiant de física fascinada per la biologia. I aquí a l’ICFO investigo en biofotònica.
Tornem al principi. Què és un nucleosoma? M.P.C. És com una perla microscòpica al voltant de la qual l’ADN s’enrotlla com la corda d’un io-io. Permet compactar l’ADN, que és molt llarg, perquè càpiga dins del nucli de les cèl·lules, que és molt petit.
Per què volia veure els nucleosomes? M.P.C. Perquè l’activitat dels gens depèn de com tenen els nucleosomes. Les cèl·lules mare i les cèl·lules diferenciades no tenen actius els mateixos gens. Volia veure com tenen organitzats els nucleosomes per comprendre millor les diferències entre els diferents tipus de cèl·lules.
Per què no els podia veure amb un microscopi? M.L. Perquè són massa petits. Amb un microscopi no podem veure estructures més petites de 300 nanòmetres i un nucleosoma només fa 10 nanòmetres. És 100.000 vegades més petit que un mil·límetre!
Què els impedeix de baixar per sota dels 300 nanòmetres? M.L. Treballem amb llum i la llum és una ona. Les ones tenen el que anomenem una longitud d’ona, que és la distància entre dos pics successius de l’ondulació. No és possible distingir es- tructures més petites que la meitat de la longitud d’ona. És un límit físic, l’anomenem el límit de difracció.
Llavors, com van veure els nucleosomes? M.L. Amb una nova tècnica de microscòpia que es va desenvolupar al laboratori de Harvard on vaig fer el doctorat i que ens permet anar més enllà del límit de difracció. Consisteix a marcar els nucleosomes amb proteïnes que emeten un senyal fluorescent. D’aquesta manera, podem saber on es troba cada nucleosoma. Hem d’anar un per un, és un procés llarg. Però al final, punt per punt, emergeix la imatge de conjunt. És com pintar un quadre puntillista.
I què va aparèixer a la imatge de conjunt? M.L. Que els nucleosomes estan agrupats en carrassos, no ens ho esperàvem. La teoria deia que estarien distribuïts d’una manera regular, com un collaret de perles. Ens va costar un temps comprendre com estaven organitzats. M.P.C. Després, quan vam comparar diversos tipus de cèl·lules, vam poder comprovar que les cèl·lules mare tenen carrassos de nucleosomes petits i poc compactes, mentre que les cèl·lules diferenciades els tenen més grans i en grups més compactes. Ho vam veure tant amb cèl·lules
humanes com de ratolins.
Com ho interpreten? M.P.C. Els nucleosomes regulen l’activitat dels gens. A mesura que una cèl·lula evoluciona des de l’estat de cèl·lula mare a cèl·lula diferenciada, ha de silenciar els gens que hauran d’estar inactius. Per això acumula més nucleosomes en carrassos grans i compactes.
A part de comprendre millor com funcionen les cèl·lules, quines aplicacions pot tenir aquesta investigació? M.P.C. El nostre objectiu és aprendre a reprogramar les cèl·lules amb eficiència. És a dir, fer que una cèl·lula diferenciada torni a l’estat de cèl·lula mare i que després la puguem convertir en una cèl·lula del teixit que volem. En el futur, aquestes cèl·lules es podrien implantar en tractaments de medicina regenerativa. M.L. També pensem que podria ser útil en el camp del càncer,
L’ADN, VIST EN PRIMER PLA “Veiem estructures 100.000 vegades més petites que un mil·límetre”
LA NOVA TÈCNICA D’IMATGE “Serà una revolució en la manera d’analitzar com funcionen els gens”
OBJECTIU DE LA RECERCA “Que una cèl·lula torni a l’estat de cèl·lula mare per generar nous teixits”
APLICACIONS FUTURES Aquests teixits “es podrien implantar en tractaments de medicina regenerativa”
perquè les cèl·lules canceroses han perdut les característiques del teixit original i es comporten en molts aspectes com les embrionàries. Ara per ara només és una hipòtesi, però possiblement podrem ajudar a predir com es comportarà un càncer a partir dels nucleosomes.
Segueixen endavant amb aquesta línia d’investigació? M.P.C. I tant! Tenim grans plans. Ara volem reconstruir pas a pas com es transforma una cèl·lula mare en una cèl·lula diferenciada. Amb la tècnica STORM, podrem fer el vídeo de com funcionen els gens i com produeixen ARN. Serà una revolució en la manera d’analitzar com s’activen i com se silencien els gens.
Aspiren a reescriure el llibre de text de la genètica? M.P.C. Ja li he dit que és un projecte ambiciós. M.L. I és un gran repte científic. Només podrem tirar-lo endavant si sumem forces físics i biòlegs. Crec que treballarem en aquest projecte durant anys.