David Baker
Este bioquímico estadounidense es pionero en diseñar métodos para predecir la estructura en 3D de las proteínas y alterarlas. Su trabajo puede revolucionar la medicina.
Este bioquímico de la Universidad de Washington, en Seattle, es pionero en diseñar métodos para predecir la estructura en 3D de las proteínas y alterarlas con fines terapéuticos.
La vida no se concibe sin proteínas. Respiramos gracias a una de ellas, la hemoglobina, que transporta el oxígeno en la sangre. Las proteínas hacen de mensajeras entre las células. Forman parte de los tejidos y los huesos. Son indispensables para acelerar millones de reacciones metabólicas que permiten crear y almacenar energía, transformar y digerir las sustancias.
Las proteínas están presentes en las defensas inmuno-
lógicas que luchan contra las infecciones y los tumores. La sinfonía metabólica que produce el milagro de la consciencia –el pensamiento, la planificación, la comunicación entre las neuronas, los estados de ánimo, la creatividad y el genio– no sería posible sin ellas.
La ciencia conoce la estructura de decenas de miles de proteínas. Las más sencillas consisten en cadenas lineales de aminoácidos, de los que existen veintidós tipos. Estas cadenas se doblan y adoptan caprichosas formas tridimensionales que determinan su función. Por ejemplo, la insulina, que permite quemar el azúcar, parece un manojo de tallarines retorcidos unidos por puentes. Las maquetas de proteínas de plástico como piezas de Lego abundan en el laboratorio de David Baker, junto a pipetas y microscopios.
COMO ENCONTRAR UNA AGUJA EN UN PAJAR
Desde hace más de dos décadas, este bioquímico de la Universidad de Washington, en Seattle, trata de descubrir la estructura tridimensional que adoptarán las hebras de aminoácidos al plegarse pa- ra formar las proteínas. Es un gran desafío. Baker afirma que una cadena hecha de solo setenta aminoácidos puede doblarse hasta de 100.000 formas distintas. Encontrar la que funciona es hallar la aguja en el pajar. Su equipo ha desarrollado un software llamado Rosetta para predecir esas estructuras, lo cual puede revolucionar la medicina y ayudar, entre otras cosas, a “diseñar fármacos que alteren la forma de las proteínas defectuosas y neutralizar así muchas enfermedades y alargar la vida”.
Por ejemplo, el virus del sida (VIH) se adhiere a unas proteínas presentes en la membrana de los linfocitos para entrar en ellos, secuestrar su ADN y, al final, destruirlos. Lo que hacen los fármacos antivirales es impedir que el VIH se acople en los huecos disponibles, pero eso ha costado décadas de investigación, pues había que “conocer su estructura a partir de una secuencia lineal”, comenta Baker.
Él lleva trabajando en esto más de veinte años, y casi lo ha resuelto. Watson y Crick, que determinaron la estructura del ADN usando las cristalografías hechas por Rosalind Franklin en 1953, abrieron la puerta al estudio de la estructura de moléculas complejas como las proteínas. Para hacerlo, hay que purificarlas, cristalizarlas, bombardearlas con rayos X y deducir las disposiciones de los átomos. También se puede recurrir a la resonancia magnética, pero exige obtener suficiente proteína purificada para diluirla bien y someterla a un espectroscopio. Técnicas caras, lentas y limitadas.
UN BANCO DE DATOS CON 100.000 ESTRUCTURAS
Pese a todo, los científicos no han parado de engordar el Banco de Datos de Proteínas, un repositorio internacional con unas 100.000 estructuras en 3D. Además existen decenas de millones de las que no se sabe nada; entre ellas, bastantes de las que funcionan en nuestro cuerpo. El trecho a recorrer es largo. “Conocemos unos 30.000 genes humanos, y sabemos que cada gen codifica una, dos o quizá más proteínas. Así que tal vez tengamos unas 100.000”, dice Baker.
Al inicio de su carrera, Baker se propuso deducir la forma tridimensional de las proteínas a partir de la lectura de las secuencias lineales de aminoácidos. Para eso, tenía que usar como plantillas las estructuras en 3D ya conocidas y buscar el parecido. Luego, el modelo informático podría hacer una predicción y almacenar los datos en Rosetta para reconstruir la forma más probable de la nueva proteína. Pero Baker vio
˝Diseñaremos proteínas que mejorarán la eficiencia energética˝
que no había suficientes J plantillas para comparar, así que decidió otra estrategia de ataque. A lo largo de las cadenas de aminoácidos que se van a doblar hay trozos de secuencias específicas formadas por parejas complejas que pueden quedar enfrentadas y atraerse o repelerse con pasión.
CREA UNA COMUNIDAD DE COLABORADORES
La capacidad de predecir estas fuerzas de atracción o repulsión en zonas específicas podría sugerir la forma de la proteína. Baker y los suyos pusieron a trabajar a Rosetta con esta nueva premisa. Descubrieron que sus ordenadores se quedaban cortos, así que decidieron crear un recurso informático para que cientos de voluntarios prestasen el poder de computación de sus máquinas.
El proyecto Rosetta@home se parece a la iniciativa SETI@ Home, lanzada para que cualquier persona con su ordenador pudiera rastrear los radiotelescopios y buscar señales de inteligencia extraterrestre.
De momento, el proyecto cuenta con cuatrocientos voluntarios (frente a los tres millones de SETI@home). “El logro más brillante de David ha sido construir una comunidad”, asegura Neil King, investigador del Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. Pero Rosetta se topó con otro bache. El programa era muy capaz de predecir el destino de las proteínas formadas por cadenas de cien aminoácidos, pero con cadenas mayores se atascaba. Fue un momento crítico para Baker.
Ahora ha hallado un método para sortear el bache gracias al examen de los patrones evolutivos y los cambios en las cadenas de aminoácidos, que han proporcionado la pieza del puzle que faltaba. Baker es más optimista. Cuando le pregunto el tiempo que tardaría hoy en predecir una forma a partir de una secuencia de aminoácidos usando una plantilla, responde: “Para ha-
cer una predicción afinada, tendríamos que acudir a las secuencias conocidas de otras proteínas relacionadas. Con esa información tardaríamos unos pocos días. Hace solo cinco años esta operación habría sido muy difícil”.
¿Y de no tener plantillas disponibles? “Ahora podemos predecir la forma de muchas proteínas a partir de la secuencia. Es uno de los aspectos que investiga una parte de mi equipo. Otro grupo se dedica al diseño de estructuras nuevas. Hemos mejorado mucho”.
POTENCIAL PARA LUCHAR CONTRA LA CONTAMINACIÓN
Prueba de ello es que hace dos años Baker y sus colaboradores lograron predecir con éxito 58 estructuras. Y durante este mismo año, la eficiencia de Rosetta ha mejorado tanto que han descubierto 672 estructuras nuevas. “Hemos hecho grandes progresos”, insiste Baker.
¿Qué tipo de aplicaciones podemos esperar de estos avances? “Eso es lo que ahora estamos tratando de averiguar. Mi actividad es la de un diseñador de proteínas, como un arquitecto hace casas o un ingeniero crea automóviles. Podemos intentar construir algunas que combatan a los virus; o que sean capaces de romper compuestos tóxicos para el medio ambiente”.
La contaminación es un campo con muchas posibilidades. Imaginemos billones de sensores proteínicos que se unan a las sustancias tóxicas presentes en el entorno y que actúen como chivatos sobre su presencia y concentración. O proteínas que permitan mejorar la eficiencia energética para luchar contra el cambio climático: “Ellas son las responsables de la fotosíntesis en la naturaleza. Podríamos pensar en construir proteínas mejoradas que capten la luz del sol”. O para crear nuevos materiales –piel, tejidos, huesos– a base de proteína. El potencial es enorme.