En­tre­vis­ta: Ja­mes Alli­son

“La in­mu­no­te­ra­pia be­ne­fi­cia­rá a mu­chos en­fer­mos de cán­cer”

Muy Interesante - - SUMARIO - Por LUIS MI­GUEL ARI­ZA

Es­te mi­cro­bió­lo­go, re­cien­te­men­te ga­lar­do­na­do con el No­bel de Me­di­ci­na y el pre­mio Fron­te­ras del Co­no­ci­mien­to en Bio­me­di­ci­na de la Fun­da­ción BB­VA, es uno de los ma­yo­res ex­per­tos mun­dia­les en in­mu­no­te­ra­pia. Alli­son ha con­ce­bi­do una es­tra­te­gia pa­ra que nues­tras de­fen­sas na­tu­ra­les re­co­noz­can me­jor las cé­lu­las tu­mo­ra­les y las com­ba­tan más efi­caz­men­te, lo que po­dría pro­pi­ciar un no­ta­ble avan­ce en la lu­cha con­tra el cán­cer.

Pue­de re­sul­tar un tan­to atí­pi­co, an­tes de abor­dar la en­tre­vis­ta a un pio­ne­ro co­mo Ja­mes Alli­son, men­tar el fra­ca­so de uno an­te­rior, el del mé­di­co y ci­ru­jano es­ta­dou­ni­den­se Ste­ven Ro­sen­berg. En esen­cia, es­te pre­ten­día po­ten­ciar los lin­fo­ci­tos T, unas cé­lu­las de nues­tro sis­te­ma in­mu­ne, y en­tre­nar­los pa­ra ata­car a los tu­mo­res. La idea era que, de ese mo­do, pu­die­ran re­co­no­cer las cé­lu­las ma­lig­nas y las des­tru­ye­ran. Ro­sen­berg tra­tó así a dis­tin­tos pa­cien­tes a prin­ci­pios de los años 80, pe­ro con es­ca­so éxi­to; con el tiem­po, la es­pe­ran­za de­jó pa­so a la frus­tra­ción. Mu­chos on­có­lo­gos es­ta­ban con­ven­ci­dos de que aque­llo no ser­vía de na­da y los es­tu­dios de Ro­sen­berg se fue­ron ol­vi­dan­do. No obs­tan­te, en 2001, Ja­mes Alli­son de­mos­tró que, en el fon­do, aque­lla es­tra­te­gia en­ce­rra­ba un po­ten­cial re­vo­lu­cio­na­rio. Aho­ra, re­ci­be a MUY en la se­de de la Fun­da­ción BB­VA pa­ra ex­pli­car­nos sus úl­ti­mos avan­ces en es­te cam­po.

¿Qué pa­pel jue­gan las cé­lu­las T en el sis­te­ma in­mu­ne?

Son una par­te fas­ci­nan­te del mis­mo. Tie­nen me­mo­ria. De he­cho, po­dría de­cir­se que son la me­mo­ria de las de­fen­sas. La ad­quie­ren a par­tir de la ex­pe­rien­cia, y por ello reac­cio­nan tan rá­pi­da­men­te cuan­do se en­cuen­tran con un mis­mo pro­ble­ma. Los lin­fo­ci­tos T atra­vie­san los te­ji­dos, siem­pre pa­tru­llan­do, bus­can­do co­sas que no de­be­rían es­tar ahí, co­mo bac­te­rias y vi­rus. Lo­gran re­co­no­cer­los gra­cias a unas mo­lé­cu­las de­no­mi­na­das re­cep­to­res de an­tí­ge­nos. Cuan­do des­cu­bren un in­tru­so, em­pie­zan a di­vi­dir­se. Lo ha­cen a gran ve­lo­ci­dad; en cin­co o seis días, ya son cien­tos de mi­les. Pe­ro lle­ga un mo­men­to en que de­ben pa­rar.

Es de­cir, exis­te una es­pe­cie de ace­le­ra­dor y un freno del sis­te­ma in­mu­ne. ¿Qué sa­be­mos de es­tos me­ca­nis­mos?

Sa­be­mos, por ejem­plo, que en ellos in­ter­vie­nen dis­tin­tas se­ña­les. En la ac­ti­va­ción de los lin­fo­ci­tos T lo ha­cen unas mo­lé­cu­las lla­ma­das CD28. Vie­nen a fun­cio­nar co­mo el ace­le­ra­dor de un co­che. Pe­ro en nues­tro la­bo­ra­to­rio en­con­tra­mos que ha­bía otras, a las que bau­ti­za­mos CTLA-4, que, por el con­tra­rio, de­te­nían la res­pues­ta in­mu­ne. Es­tas se­rían el freno.

¿Qué ocu­rre en el ca­so del cán­cer?

Cuan­do em­pie­zan a des­ple­gar­se, las cé­lu­las can­ce­rí­ge­nas sue­len sus­ci­tar una bue­na res­pues­ta de las de­fen­sas, ya que el freno, la ci­ta­da mo­lé­cu­la CTLA-4, es­tá des­co­nec­ta­do. Pe­ro cuan­do mue­ren, cau­san una gran in­fla­ma­ción. Y cuan­do eso su­ce­de, se ac­ti­va la se­ñal que lo ac­ti­va. Así, los lin­fo­ci­tos se de­tie­nen, pues de otra for­ma po­drían cau­sar da­ños en nues­tro or­ga­nis­mo.

En­ton­ces, ¿có­mo in­ter­pre­ta que los tu­mo­res pro­gre­sen, a pe­sar de nues­tras de­fen­sas?

Una vez que cum­plen su co­me­ti­do, se pro­du­ce una gran mor­tan­dad en­tre los lin­fo­ci­tos T. Pen­sé que, qui­zá, lo que ocu­rría era que la mo­lé­cu­la CTLA-4 de­te­nía la res­pues­ta in­mu­ne an­tes de que aque­llos aca­ba­ran con to­das las cé­lu­las del tu­mor. Por tan­to, si, por así de­cir­lo, le­van­tá­se­mos el pie del freno du­ran­te un tiem­po, ten­dría­mos un mon­tón de lin­fo­ci­tos aún en ac­ti­vo. He­mos pro­ba­do es­ta idea en dis­tin­tos mo­de­los de cán­cer y es al­go que me­re­ce la pe­na es­tu­diar más a fon­do des­de un pun­to de vis­ta clí­ni­co.

Pe­ro no es­ta­mos ha­blan­do de un nue­vo fár­ma­co...

No, efec­ti­va­men­te. Lo que ha­ce­mos es con­fiar en nues­tro sis­te­ma in­mu­ne, que es el que re­co­no­ce al cán­cer. Otros tra­ta­mien­tos de in­mu­no­te­ra­pia se cen­tran en iden­ti­fi­car los an­tí­ge­nos de las cé­lu­las ma­lig­nas pa­ra desa­rro­llar una va­cu­na, pe­ro aún no fun­cio­nan muy bien. No so­mos lo su­fi­cien­te­men­te bue­nos a la ho­ra de iden­ti­fi­car es­tos an­tí­ge­nos. En prin­ci­pio, po­dría­mos apli­car nues­tra es­tra­te­gia en cual­quier ti­po de cán­cer, ya que, en reali­dad, no ata­ca­mos di­rec­ta­men­te los tu­mo­res. Lo que ha­ce­mos es tra­tar el sis­te­ma in­mu­ne.

¿Hay un so­lo ti­po de freno o po­dría ha­ber más?

He­mos des­cu­bier­to va­rias mo­lé­cu­las que tie­nen es­ta fa­cul­tad, ca­da una a su ma­ne­ra. La CTLA-4 es pro­ba-

ble­men­te la más im­por­tan­te. Lo sa­be­mos por­que cuan­do he­mos eli­mi­na­do el gen que di­ri­ge la sín­te­sis de la CTLA-4 en ra­to­nes, es de­cir, cuan­do he­mos eli­mi­na­do el freno del que ve­ni­mos ha­blan­do, el pro­pio sis­te­ma in­mu­ne del ani­mal le aca­ba ma­tan­do. Cuan­do he­mos he­cho es­to mis­mo con otras mo­lé­cu­las, no ha ocu­rri­do na­da pa­re­ci­do. La CTLA-4 es esen­cial.

¿Qué ti­po de efec­tos se­cun­da­rios ha ob­ser­va­do en en­fer­mos de cán­cer a cu­yas de­fen­sas se les ha qui­ta­do di­cho freno?

Una ter­ce­ra par­te de nues­tros pa­cien­tes que han si­do tra­ta­dos con fár­ma­cos que blo­quean la mo­lé­cu­la CTLA-4 no su­fren efec­tos se­cun­da­rios sig­ni­fi­ca­ti­vos. Sin em­bar­go, en el res­to sí se dan, y pue­den pa­de­cer des­de dia­rreas has­ta neu­mo­nía. Su­ce­de por­que el sis­te­ma in­mu­ne los ata­ca. Ca­si siem­pre po­de­mos tra­tar es­te pro­ble­ma con es­te­roi­des, has­ta que des­apa­re­cen los sín­to­mas. Ape­nas el uno por cien­to de los en­fer­mos desa­rro­llan dia­be­tes, aun­que es po­si­ble que la pa­de­cie­ran an­tes de for­ma cró­ni­ca. En cual­quier ca­so, los efec­tos se­cun­da­rios del tra­ta­mien­to no pue­den com­pa­rar­se con los de la qui­mio­te­ra­pia.

Ha in­di­ca­do que pue­den tra­tar así dis­tin­tos ti­pos de cán­cer.

La Ad­mi­nis­tra­ción de Ali­men­tos y Me­di­ca­men­tos (FDA) de Es­ta­dos Uni­dos aca­ba de apro­bar una se­rie de com­bi­na­cio­nes de fár­ma­cos, que pue­de pres­cri­bir cual­quier mé­di­co y que es­tán cu­bier­tos por los se­gu­ros mé­di­cos, ca­pa­ces de tra­tar el me­la­no­ma, el cán­cer de pul­món, de ve­ji­ga, de ri­ñón, al­gu­nos lin­fo­mas y tam­bién el cán­cer he­pá­ti­co, don­de se han lo­gra­do bue­nos re­sul­ta­dos. Así que, en efec­to, he­mos com­pro­ba­do que la te­ra­pia va bien en di­fe­ren­tes va­rie­da­des de cán­cer. Sin em­bar­go, en otros tu­mo­res es­pe­cial­men­te rá­pi­dos y le­ta­les, co­mo el cán­cer pan­creá­ti­co o el glio­blas­to­ma –un cán­cer ce­re­bral–, no ocu­rre lo mis­mo. Ne­ce­si­ta­mos sa­ber con más de­ta­lle có­mo fun­cio­nan y di­bu­jar un pai­sa­je más cla­ro de la en­fer­me­dad que nos pro­por­cio­ne las pis­tas ne­ce­sa­rias pa­ra di­se­ñar es­tra­te­gias ra­zo­na­bles. Aun­que, por des­gra­cia, no pue­do de­cir­te cuán­do ocu­rri­rá, soy op­ti­mis­ta y creo que se aca­ba­rá dan­do con ellas.

Uno de los éxi­tos más no­ta­bles de la in­mu­no­te­ra­pia se pro­du­ce en los me­la­no­mas. Las de­fen­sas se mues­tran muy efec­ti­vas a la ho­ra de ata­car­los. ¿Cuál es la ra­zón?

El cán­cer apa­re­ce nor­mal­men­te por cul­pa de unas po­cas mu­ta­cio­nes que tie­nen lu­gar en el pro­ce­so de cre­ci­mien­to y di­vi­sión de la cé­lu­la. En el ca­so de los me­la­no­mas, que, por ejem­plo, sur­gen cuan­do las cé­lu­las de la piel se ex­po­nen a un ex­ce­so de ra­dia­ción ul­tra­vio­le­ta, lo que el sis­te­ma in­mu­ne de­tec­ta son pre­ci­sa­men­te las mu­ta­cio­nes o sus pro­duc­tos. Los tu­mo­res de pul­món, cue­llo, gar­gan­ta, así co­mo al­gu­nos ti­pos de cán­cer de es­tó­ma­go y de ve­ji­ga, que se re­la­cio­nan con cier­tos ele­men­tos car­ci­nó­ge­nos del ta­ba­co, sue­len mos­trar asi­mis­mo mu­chas mu­ta­cio­nes. Pues bien, en el me­la­no­ma pue­den dar­se des­de unos po­cos cen­te­na­res has­ta dos mil de ellas. Y to­das son vi­gi­la­das por el sis­te­ma in­mu­ne. Cuan­tas más mu­ta­cio­nes ex­hi­ba el tu­mor, más pro­ba­bi­li­da­des va a ha­ber de que las de­fen­sas lo re­co­noz­can y me­jor va a ser la res­pues­ta. Sin em­bar­go, en los de pán­creas o en el glio­blas­to­ma, el nú­me­ro de mu­ta­cio­nes es muy ba­jo, de unas po­cas de­ce­nas en ca­da cé­lu­la.

¿Qué ex­pe­rien­cia guar­da del con­tac­to con los en­fer­mos?

Re­cuer­do el ca­so de una pa­cien­te que, pre­ci­sa­men­te, su­fría me­la­no­ma. Me la ha­bía pre­sen­ta­do el mé­di­co es­pa­ñol An­to­ni Ri­bas, pro­fe­sor de la Uni­ver­si­dad de Ca­li­for­nia, en Los Án­ge­les. To­do lo que se ha­bía in­ten­ta­do con ella ha­bía fra­ca­sa­do. Cuan­do le pro­pu­se par­ti­ci­par en los en­sa­yos, me di­jo que acep­ta­ría cual­quier co­sa que le per­mi­tie­ra ver la gra­dua­ción de su hi­jo. Era 2001. Cuan­do vol­ví a coin­ci­dir con ella en 2011, tras el tra­ta­mien­to, se en­con­tra­ba bien.

Us­ted y su mu­jer, la on­có­lo­ga e in­mu­nó­lo­ga Pad­ma­nee Shar­ma, es­tán muy in­vo­lu­cra­dos en la lu­cha con­tra el cán­cer. De­be ser muy sa­tis­fac­to­rio com­pro­bar que su es­tra­te­gia fun­cio­na y sal­va vi­das. ¿Es­pe­ra­ba al­go así?

En un prin­ci­pio creía que de­bía­mos com­bi­nar nues­tra téc­ni­ca con al­go más pa­ra con­se­guir ra­len­ti­zar el cán­cer, pe­ro no que es­te se pu­die­ra lle­gar a cu­rar. Fue una gran sor­pre­sa com­pro­bar­lo con el me­la­no­ma, la pri­me­ra va­rie­dad de tu­mor con el que co­men­za­mos a ha­cer en­sa­yos. En 2006, em­pe­za­mos a aten­der a una mu­jer que su­fría uno de ti­po me­tas­tá­si­co en el ce­re­bro, pul­mo­nes e hí­ga­do. Le ad­mi­nis­tra­mos un tra­ta­mien­to ba­sa­do en la mo­lé­cu­la CTLA-4, y en so­lo un año ha­bía des­apa­re­ci­do.

Me lla­mó y vino a ver­me con to­da su fa­mi­lia. Me en­con­tré un mon­tón de gen­te con­ten­ta y rien­do. Aho­ra tie­ne dos ni­ños.

Un ti­po de cán­cer, el de hue­so, hoy pa­re­ce in­cu­ra­ble. ¿Pue­de la in­mu­no­te­ra­pia cam­biar es­ta si­tua­ción?

Al­ber­go es­pe­ran­zas, pe­ro va a ser un for­mi­da­ble de­sa­fío. Abor­dar el cán­cer de prós­ta­ta, que ha­ce me­tás­ta­sis en los hue­sos, tam­bién lo es, aun­que he­mos re­co­gi­do el guan­te. Con el me­la­no­ma ya sa­be­mos cuá­les son la re­glas bá­si­cas. Aho­ra, se tra­ta de es­tu­diar de for­ma in­di­vi­dua­li­za­da los tu­mo­res pa­ra com­pren­der qué cé­lu­las in­mu­nes es­tán in­vo­lu­cra­das y qué mo­lé­cu­las las re­gu­lan. De es­ta ma­ne­ra, po­dría­mos idear com­bi­na­cio­nes de fár­ma­cos que se su­ma­ran a las te­ra­pias con­ven­cio­na­les, co­mo la ra­dia­ción y la qui­mio­te­ra­pia.

¿Lle­ga­rá el día en el que el cán­cer se con­si­de­re una en­fer­me­dad cró­ni­ca con la que po­da­mos vi­vir?

Es­toy se­gu­ro, pe­ro uti­li­za­ría la pa­la­bra cu­ra con mu­cho cui­da­do, ya que ello im­pli­ca que no hay en el cuer­po ni una cé­lu­la ma­lig­na, y eso es muy di­fí­cil de com­pro­bar. No obs­tan­te, si al­guien es­tá li­bre de cán­cer diez años des­pués de aca­bar la te­ra­pia, creo que pue­de ol­vi­dar­se de él. Con cier­tos ti­pos de tu­mo­res, la co­sa se com­pli­ca y la per­so­na ten­drá que so­me­ter­se a re­vi­sio­nes. Y me te­mo que hay otras va­rie­da­des fren­te a las que qui­zá no po­dre­mos ha­cer mu­cho. Se­gu­ra­men­te no po­da­mos eli­mi­nar to­das. Eso sí, si ade­más de se­guir los tra­ta­mien­tos lo­gra­mos que la gen­te aban­do­ne cier­tos há­bi­tos, co­mo fu­mar, po­dre­mos ob­te­ner bue­nos re­sul­ta­dos.

Tu­ve la oca­sión de ha­blar con un on­có­lo­go en los años no­ven­ta so­bre los en­sa­yos con in­mu­no­te­ra­pia que lle­vó a ca­bo Ste­ven Ro­sen­berg. Me di­jo, li­te­ral­men­te, que eran ba­su­ra.

La pri­me­ra per­so­na que pro­pu­so apro­ve­char nues­tro sis­te­ma in­mu­ne de es­te mo­do fue Paul Ehr­lich, en Ale­ma­nia, en 1906. El doc­tor Ro­sen­berg tu­vo, asi­mis­mo, la idea cuan­do se des­cu­brió el fac­tor de cre­ci­mien­to de los lin­fo­ci­tos T lla­ma­do IL-2, que po­día usar­se pa­ra des­truir tu­mo­res. Se cu­ra­ron al­gu­nas per­so­nas, pe­ro la ma­yo­ría de los pa­cien­tes en­fer­ma­ron, mu­chos de gra­ve­dad. En aque­lla épo­ca no se sa­bían cier­tas co­sas que hoy da­mos por sen­ta­do de nues­tras de­fen­sas, y aque­llos re­sul­ta­dos die­ron ma­la fa­ma a la in­mu­no­te­ra­pia. Por mi par­te, he de de­cir que en mi fa­mi­lia tam­bién ha ha­bi­do ca­sos de cán­cer. De he­cho, me diag­nos­ti­ca­ron uno de prós­ta­ta. Ca­da día me pre­gun­ta­ba có­mo se re­gu­la­ba el sis­te­ma in­mu­ne y cuá­les eran las se­ña­les que le per­mi­tían ha­cer su tra­ba­jo. Ha­bía que des­cu­brir esos me­ca­nis­mos. Es­te co­no­ci­mien­to es lo que mar­ca la di­fe­ren­cia.

¿Fue su ex­pe­rien­cia y la de su fa­mi­lia con el cán­cer lo que le lle­vó a cen­trar su in­ves­ti­ga­ción en es­te cam­po?

Sí. Me em­bar­qué en un cur­so de in­mu­no­lo­gía so­bre los lin­fo­ci­tos a fi­na­les de los se­sen­ta, cuan­do se ha­bían des­cu­bier­to, y me que­dé fas­ci­na­do. Que­ría sa­ber más. A lo lar­go de los años lle­va­mos a ca­bo ex­pe­ri­men­tos con ra­to­nes. A ve­ces fun­cio­na­ban; otras, no muy bien. Pe­ro el ha­llaz­go de la mo­lé­cu­la CTLA-4 lo cam­bió to­do.

“Al­gu­nos pa­cien­tes tra­ta­dos con in­mu­no­te­ra­pia pa­de­cen cier­tos efec­tos se­cun­da­rios, pe­ro es­tos no pue­den com­pa­rar­se con los de la qui­mio­te­ra­pia”

Alli­son y sus co­la­bo­ra­do­res des­cu­brie­ron la exis­ten­cia de una es­pe­cie de freno mo­le­cu­lar que im­pi­de a nues­tras de­fen­sas ata­car a las cé­lu­las can­ce­rí­ge­nas.

Unos lin­fo­ci­tos T –en ama­ri­llo– equi­pa­dos con un re­cep­tor es­pe­cial­men­te idea­do pa­ra fi­jar­se a las cé­lu­las ma­lig­nas ata­can a una de cán­cer de ma­ma –en ro­sa–.

Alli­son per­dió a un her­mano de­bi­do a un cán­cer de prós­ta­ta me­tas­tá­si­co y él mis­mo su­frió uno. Su ex­pe­rien­cia con la en­fer­me­dad le ani­mó a cen­trar sus in­ves­ti­ga­cio­nes en la in­mu­no­te­ra­pia.

Alli­son y el in­mu­nó­lo­go ni­pón Ta­su­ku Hon­jo –iz­quier­da–, con el que ha com­par­ti­do el No­bel, en la en­tre­ga de los Pre­mios Tang, en Tai­wán, en 2014.

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