Entrevista: James Allison
“La inmunoterapia beneficiará a muchos enfermos de cáncer”
Este microbiólogo, recientemente galardonado con el Nobel de Medicina y el premio Fronteras del Conocimiento en Biomedicina de la Fundación BBVA, es uno de los mayores expertos mundiales en inmunoterapia. Allison ha concebido una estrategia para que nuestras defensas naturales reconozcan mejor las células tumorales y las combatan más eficazmente, lo que podría propiciar un notable avance en la lucha contra el cáncer.
Puede resultar un tanto atípico, antes de abordar la entrevista a un pionero como James Allison, mentar el fracaso de uno anterior, el del médico y cirujano estadounidense Steven Rosenberg. En esencia, este pretendía potenciar los linfocitos T, unas células de nuestro sistema inmune, y entrenarlos para atacar a los tumores. La idea era que, de ese modo, pudieran reconocer las células malignas y las destruyeran. Rosenberg trató así a distintos pacientes a principios de los años 80, pero con escaso éxito; con el tiempo, la esperanza dejó paso a la frustración. Muchos oncólogos estaban convencidos de que aquello no servía de nada y los estudios de Rosenberg se fueron olvidando. No obstante, en 2001, James Allison demostró que, en el fondo, aquella estrategia encerraba un potencial revolucionario. Ahora, recibe a MUY en la sede de la Fundación BBVA para explicarnos sus últimos avances en este campo.
¿Qué papel juegan las células T en el sistema inmune?
Son una parte fascinante del mismo. Tienen memoria. De hecho, podría decirse que son la memoria de las defensas. La adquieren a partir de la experiencia, y por ello reaccionan tan rápidamente cuando se encuentran con un mismo problema. Los linfocitos T atraviesan los tejidos, siempre patrullando, buscando cosas que no deberían estar ahí, como bacterias y virus. Logran reconocerlos gracias a unas moléculas denominadas receptores de antígenos. Cuando descubren un intruso, empiezan a dividirse. Lo hacen a gran velocidad; en cinco o seis días, ya son cientos de miles. Pero llega un momento en que deben parar.
Es decir, existe una especie de acelerador y un freno del sistema inmune. ¿Qué sabemos de estos mecanismos?
Sabemos, por ejemplo, que en ellos intervienen distintas señales. En la activación de los linfocitos T lo hacen unas moléculas llamadas CD28. Vienen a funcionar como el acelerador de un coche. Pero en nuestro laboratorio encontramos que había otras, a las que bautizamos CTLA-4, que, por el contrario, detenían la respuesta inmune. Estas serían el freno.
¿Qué ocurre en el caso del cáncer?
Cuando empiezan a desplegarse, las células cancerígenas suelen suscitar una buena respuesta de las defensas, ya que el freno, la citada molécula CTLA-4, está desconectado. Pero cuando mueren, causan una gran inflamación. Y cuando eso sucede, se activa la señal que lo activa. Así, los linfocitos se detienen, pues de otra forma podrían causar daños en nuestro organismo.
Entonces, ¿cómo interpreta que los tumores progresen, a pesar de nuestras defensas?
Una vez que cumplen su cometido, se produce una gran mortandad entre los linfocitos T. Pensé que, quizá, lo que ocurría era que la molécula CTLA-4 detenía la respuesta inmune antes de que aquellos acabaran con todas las células del tumor. Por tanto, si, por así decirlo, levantásemos el pie del freno durante un tiempo, tendríamos un montón de linfocitos aún en activo. Hemos probado esta idea en distintos modelos de cáncer y es algo que merece la pena estudiar más a fondo desde un punto de vista clínico.
Pero no estamos hablando de un nuevo fármaco...
No, efectivamente. Lo que hacemos es confiar en nuestro sistema inmune, que es el que reconoce al cáncer. Otros tratamientos de inmunoterapia se centran en identificar los antígenos de las células malignas para desarrollar una vacuna, pero aún no funcionan muy bien. No somos lo suficientemente buenos a la hora de identificar estos antígenos. En principio, podríamos aplicar nuestra estrategia en cualquier tipo de cáncer, ya que, en realidad, no atacamos directamente los tumores. Lo que hacemos es tratar el sistema inmune.
¿Hay un solo tipo de freno o podría haber más?
Hemos descubierto varias moléculas que tienen esta facultad, cada una a su manera. La CTLA-4 es proba-
blemente la más importante. Lo sabemos porque cuando hemos eliminado el gen que dirige la síntesis de la CTLA-4 en ratones, es decir, cuando hemos eliminado el freno del que venimos hablando, el propio sistema inmune del animal le acaba matando. Cuando hemos hecho esto mismo con otras moléculas, no ha ocurrido nada parecido. La CTLA-4 es esencial.
¿Qué tipo de efectos secundarios ha observado en enfermos de cáncer a cuyas defensas se les ha quitado dicho freno?
Una tercera parte de nuestros pacientes que han sido tratados con fármacos que bloquean la molécula CTLA-4 no sufren efectos secundarios significativos. Sin embargo, en el resto sí se dan, y pueden padecer desde diarreas hasta neumonía. Sucede porque el sistema inmune los ataca. Casi siempre podemos tratar este problema con esteroides, hasta que desaparecen los síntomas. Apenas el uno por ciento de los enfermos desarrollan diabetes, aunque es posible que la padecieran antes de forma crónica. En cualquier caso, los efectos secundarios del tratamiento no pueden compararse con los de la quimioterapia.
Ha indicado que pueden tratar así distintos tipos de cáncer.
La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos acaba de aprobar una serie de combinaciones de fármacos, que puede prescribir cualquier médico y que están cubiertos por los seguros médicos, capaces de tratar el melanoma, el cáncer de pulmón, de vejiga, de riñón, algunos linfomas y también el cáncer hepático, donde se han logrado buenos resultados. Así que, en efecto, hemos comprobado que la terapia va bien en diferentes variedades de cáncer. Sin embargo, en otros tumores especialmente rápidos y letales, como el cáncer pancreático o el glioblastoma –un cáncer cerebral–, no ocurre lo mismo. Necesitamos saber con más detalle cómo funcionan y dibujar un paisaje más claro de la enfermedad que nos proporcione las pistas necesarias para diseñar estrategias razonables. Aunque, por desgracia, no puedo decirte cuándo ocurrirá, soy optimista y creo que se acabará dando con ellas.
Uno de los éxitos más notables de la inmunoterapia se produce en los melanomas. Las defensas se muestran muy efectivas a la hora de atacarlos. ¿Cuál es la razón?
El cáncer aparece normalmente por culpa de unas pocas mutaciones que tienen lugar en el proceso de crecimiento y división de la célula. En el caso de los melanomas, que, por ejemplo, surgen cuando las células de la piel se exponen a un exceso de radiación ultravioleta, lo que el sistema inmune detecta son precisamente las mutaciones o sus productos. Los tumores de pulmón, cuello, garganta, así como algunos tipos de cáncer de estómago y de vejiga, que se relacionan con ciertos elementos carcinógenos del tabaco, suelen mostrar asimismo muchas mutaciones. Pues bien, en el melanoma pueden darse desde unos pocos centenares hasta dos mil de ellas. Y todas son vigiladas por el sistema inmune. Cuantas más mutaciones exhiba el tumor, más probabilidades va a haber de que las defensas lo reconozcan y mejor va a ser la respuesta. Sin embargo, en los de páncreas o en el glioblastoma, el número de mutaciones es muy bajo, de unas pocas decenas en cada célula.
¿Qué experiencia guarda del contacto con los enfermos?
Recuerdo el caso de una paciente que, precisamente, sufría melanoma. Me la había presentado el médico español Antoni Ribas, profesor de la Universidad de California, en Los Ángeles. Todo lo que se había intentado con ella había fracasado. Cuando le propuse participar en los ensayos, me dijo que aceptaría cualquier cosa que le permitiera ver la graduación de su hijo. Era 2001. Cuando volví a coincidir con ella en 2011, tras el tratamiento, se encontraba bien.
Usted y su mujer, la oncóloga e inmunóloga Padmanee Sharma, están muy involucrados en la lucha contra el cáncer. Debe ser muy satisfactorio comprobar que su estrategia funciona y salva vidas. ¿Esperaba algo así?
En un principio creía que debíamos combinar nuestra técnica con algo más para conseguir ralentizar el cáncer, pero no que este se pudiera llegar a curar. Fue una gran sorpresa comprobarlo con el melanoma, la primera variedad de tumor con el que comenzamos a hacer ensayos. En 2006, empezamos a atender a una mujer que sufría uno de tipo metastásico en el cerebro, pulmones e hígado. Le administramos un tratamiento basado en la molécula CTLA-4, y en solo un año había desaparecido.
Me llamó y vino a verme con toda su familia. Me encontré un montón de gente contenta y riendo. Ahora tiene dos niños.
Un tipo de cáncer, el de hueso, hoy parece incurable. ¿Puede la inmunoterapia cambiar esta situación?
Albergo esperanzas, pero va a ser un formidable desafío. Abordar el cáncer de próstata, que hace metástasis en los huesos, también lo es, aunque hemos recogido el guante. Con el melanoma ya sabemos cuáles son la reglas básicas. Ahora, se trata de estudiar de forma individualizada los tumores para comprender qué células inmunes están involucradas y qué moléculas las regulan. De esta manera, podríamos idear combinaciones de fármacos que se sumaran a las terapias convencionales, como la radiación y la quimioterapia.
¿Llegará el día en el que el cáncer se considere una enfermedad crónica con la que podamos vivir?
Estoy seguro, pero utilizaría la palabra cura con mucho cuidado, ya que ello implica que no hay en el cuerpo ni una célula maligna, y eso es muy difícil de comprobar. No obstante, si alguien está libre de cáncer diez años después de acabar la terapia, creo que puede olvidarse de él. Con ciertos tipos de tumores, la cosa se complica y la persona tendrá que someterse a revisiones. Y me temo que hay otras variedades frente a las que quizá no podremos hacer mucho. Seguramente no podamos eliminar todas. Eso sí, si además de seguir los tratamientos logramos que la gente abandone ciertos hábitos, como fumar, podremos obtener buenos resultados.
Tuve la ocasión de hablar con un oncólogo en los años noventa sobre los ensayos con inmunoterapia que llevó a cabo Steven Rosenberg. Me dijo, literalmente, que eran basura.
La primera persona que propuso aprovechar nuestro sistema inmune de este modo fue Paul Ehrlich, en Alemania, en 1906. El doctor Rosenberg tuvo, asimismo, la idea cuando se descubrió el factor de crecimiento de los linfocitos T llamado IL-2, que podía usarse para destruir tumores. Se curaron algunas personas, pero la mayoría de los pacientes enfermaron, muchos de gravedad. En aquella época no se sabían ciertas cosas que hoy damos por sentado de nuestras defensas, y aquellos resultados dieron mala fama a la inmunoterapia. Por mi parte, he de decir que en mi familia también ha habido casos de cáncer. De hecho, me diagnosticaron uno de próstata. Cada día me preguntaba cómo se regulaba el sistema inmune y cuáles eran las señales que le permitían hacer su trabajo. Había que descubrir esos mecanismos. Este conocimiento es lo que marca la diferencia.
¿Fue su experiencia y la de su familia con el cáncer lo que le llevó a centrar su investigación en este campo?
Sí. Me embarqué en un curso de inmunología sobre los linfocitos a finales de los sesenta, cuando se habían descubierto, y me quedé fascinado. Quería saber más. A lo largo de los años llevamos a cabo experimentos con ratones. A veces funcionaban; otras, no muy bien. Pero el hallazgo de la molécula CTLA-4 lo cambió todo.
“Algunos pacientes tratados con inmunoterapia padecen ciertos efectos secundarios, pero estos no pueden compararse con los de la quimioterapia”