EL SECRETO DE LAS MUTACIONES
Piezas clave en la evolución y las enfermedades ¿Las variantes del coronavirus burlarán a las vacunas?
No son famosas por ello, pero las mutaciones han dado origen a toda la diversidad y riqueza biológica que nos rodea. Estas alteraciones en las moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) han acompañado a los seres vivos desde sus orígenes. Sin el concurso de estos inesperados errores, no existiría la abundancia ni la variedad de formas que pueblan el planeta. Todas las características que muestran los seres que basan su existencia en el ADN o el ARN han ido apareciendo por los cambios progresivos que sufrían estas moléculas: desde las hojas de las plantas hasta el pelaje de los mamíferos, pasando por sus complejas rutas metabólicas. Cualquier rasgo biológico en el que pensemos no existía hasta que una mutación al azar lo originó.
A PESAR DE SU RELEVANCIA, SOLAMENTE EN OCASIONES PUNTUALES LES PRESTAMOS ATENCIÓN. POR EJEMPLO, CUANDO ALTERAN LA DINÁMICA de un virus creando nuevas variantes que dificultan la superación de una pandemia. Sin embargo, estos cambios pasan constantemente. Tenían lugar hace miles de millones de años cuando se originó la vida, y es posible que mientras leas este texto también algo esté alterándose en el ADN de alguna de tus células. Bajo un mismo término describimos el mecanismo culpable de eventos trascendentes y anodinos, como la pérdida de una molécula de adenina en una región insulsa del genoma de una célula de un folículo piloso o en el ADN de la hoja de un árbol.
Esta disparidad de consecuencias nos obliga a tomar conciencia de que hay que aceptar que el término engloba situaciones con un mismo origen pero repercusiones extremadamente distintas. Son cambios en el material genético, ADN o ARN (hablaremos principalmente del primero), susceptibles de transmitirse. Es decir, en su definición más básica, es un cambio en un texto, en el manual de instrucciones de los seres vivos dependientes de material genético. Lo que no podemos anticipar es si esa alteración se va a consolidar o propagar ni si tendrá importancia para su portador y su descendencia.
Cualquier cambio en las piezas que conforman el ADN podemos convalidarlo por mutación: pérdidas, ganancias, reordenamientos, translocaciones, etcétera. Las formas de mutar son numerosas, pero no hace falta entrar en detalles: es mucho más esclarecedor centrarse en analizar lo variopinto de sus efectos. En el ADN (o ARN) de un virión o partícula viral (un soldado del ejército de virus), una mutación puede implicar que sintetice una de las moléculas de proteína que lo rodean con una forma tridimensional sutilmente distinta a la de otros miembros de su especie. Esto podría ocurrir si, al ser mutante, el material genético del virión tuviese alteradas algunas letras en el texto que dicta cómo construir la proteína.
Imaginemos que produce una proteína novedosa que luce aspecto de interrogación (¿) en lugar de la forma original de exclamación (¡). Esto podría evitar que los anticuerpos del sistema inmunitario del hospedador reconociesen a la nueva proteína, si utilizaban la original como referencia para localizar al agente invasor.
Este tipo de situación se repite frecuentemente en la evolución de nuestros agentes patógenos, a los que la mutación ayuda azarosamente a escapar de nuestras defensas. No obstante, también ocurre con similar probabilidad que la modificación en el material genético del virus dote a la proteína de una nueva forma tridimensional que no es lo suficientemente distinta (por ejemplo, I) como para impedir que las defensas del hospedador la reconozcan. Una mutación no es otra cosa más que un cambio, trascendente o no; todo dependerá de dónde, cuándo y cómo ocurra y cuánto material genético se altere.
DE HECHO, PARA ILUSTRAR LA AMPLITUD DE SITUACIONES QUE ABARCA UN MISMO TÉRMINO, PODEMOS EMPEZAR CON UNA DIVISIÓN MUY SENCILLA. En las clases de medicina, la mutación se explica como el origen de numerosos procesos oncológicos que descontrolan a las células y como la causante de horribles síndromes. Por el contrario, al hablar de evolución en biología, se define como la fuente única de toda la variabilidad de la vida; la responsable, por ejemplo, de que las aletas de los peces diesen lugar a extremidades que permitieron a los vertebrados poblar la tierra firme hace unos 400 millones de años, o la causa de que nuestra especie sea un primate capaz de hablar. La mutación también es culpable de la variedad de formas y colores que adquieren plantas, animales, hongos, etcétera. Sin esas alteraciones no habría bioquímica, o mejor planteado: no habría flores de colores ni mariposas, ni cerebros para observarlas y disfrutarlas.
Un panorama tan diverso como el que rodea el estudio de este fenómeno exige abrir una serie de interrogantes: ¿es normal que mute el ADN? ¿Por qué se producen las mutaciones? ¿Ocurren al azar? ¿Por qué distintas alteraciones tienen distinta importancia? ¿Pueden conseguir que en las generaciones venideras aparezcan seres humanos con garras de metal, como en los superhéroes de ficción?
Empecemos por la primera pregunta: ¿es esperable que el ADN mute? Sin duda, la respuesta es sí. El material genético es susceptible de estropearse, como todo lo material. El ADN y el ARN son ácidos grandes y complejos que encadenan largas sucesiones de pequeñas moléculas que se pueden ver degradadas, alteradas, desordenadas o modificadas de distintas maneras, al igual que cualquier compuesto químico.
TODO ELLO OCURRE A PESAR DE QUE EL MATERIAL GENÉTICO SIEMPRE SE ENCUENTRA PROTEGIDO, porque reside en el interior más profundo de nuestras células (el compartimento llamado núcleo que tenemos hongos, plantas y animales) o habita resguardado por una armadura de membranas y proteínas en virus y bacterias. Además, el ADN posee una estructura química robusta que permite preservar de forma extraordinaria el ordenamiento de sus piezas. Precisamente esa colocación de moléculas de forma ordenada codifica los mensajes; la modificación de esta disposición de elementos es la que puede traer consecuencias.
El ADN es una macromolécula especialmente sólida, pero muy exigida y explotada en sus labores. Entre sus tareas cotidianas, debe ser leído por ciertas moléculas de la célula que capitanea. Así tiene que ocurrir para que se puedan aplicar las órdenes que el ácido desoxirribonucleico recoge en sus genes, pero, además, ha de ser copiado profusamente. El texto que alberga debe transmitirse idéntico a las nuevas células que se forman. En nues
Aunque es una macromolécula muy sólida, el ADN debe ser copiado constantemente, con el riesgo de introducir erratas
tro cuerpo, algunas células se renuevan a diario, lo cual implica, entre otros detalles, copiar la extensa molécula de ADN completa como quien replica un enorme texto letra a letra. Por ejemplo, nuestro intestino posiblemente sea del todo distinto de cómo era la semana pasada. La diferencia es indetectable porque se ha reconstituido siguiendo las mismas instrucciones, leyendo nuestro ADN personal y particular, pero, sin duda, es otro órgano. En resumen, la función rutinaria del material genético implica que debe pasar por procesos de copiado permanente que lo exponen a introducir erratas.
ADEMÁS, HAY QUE RECORDAR QUE EL MATERIAL GENÉTICO, SEA EL NUESTRO, EL DE UN ÁRBOL O EL DE UN VIRUS, está expuesto a las inclemencias del ambiente: agentes químicos, radiaciones, interacciones moleculares, oxidación, etcétera. Todo ello también promueve que ocurran mutaciones. No olvidemos que el ADN es un conjunto de moléculas enlazadas, y, como tal, está sometido a las alteraciones que provocan las fuerzas físicas y químicas. Prueba de ello es que cuanto más tiempo llevamos viviendo, más mutaciones acumulamos, arriesgándonos a que alguna de ellas desencadene un proceso oncológico y ponga en jaque la exquisita coordinación que requiere un cuerpo.
Y no solo es un problema de envejecimiento, sino que de serie ya venimos algo mutados. Se estima –burdamente– que todos nacemos con al menos un centenar de mutaciones en nuestro material genético
que no existían en el de nuestros padres del que procede. ¡Y todo esto antes de empezar a utilizar, copiar y exponer nuestro ADN!
¿Y por qué distintas mutaciones tienen distinta importancia? Pensemos en el ejemplar de la revista que tienes en tus manos. Imagina que todas las hojas que ocupa este artículo apareciesen completamente en blanco. Si has perdido el contenido de media docena de páginas, seguramente pensarías que tu ejemplar está seriamente dañado. Y al contrario, si solamente apareciese una errata en una palabra del texto –por ejemplo, una e en medio de la palabra mutación–, el defecto podría ser pasado por alto, porque el mensaje se trasmite igualmente. Ambas serían mutaciones, pero de distinto calado. No tiene la misma importancia si se logra trasmitir el mensaje que si este queda abortado.
EL SARS-COV-2 HA MUTADO SIN PARAR DESDE SU APARICIÓN, PERO, A PESAR DE SU SEGUIMIENTO MEDIÁTICO, se ha destacado solamente la presencia de algunas variantes. Aunque el número de mutaciones descritas para este coronavirus se cuentan por miles, tendemos a ignorar aquellas sin graves consecuencias. De hecho, el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos apenas resalta cinco variantes catalogadas como “preocupantes”: las denominadas británica, brasileña, sudafricana y las dos californianas. Por supuesto, las distintas instituciones mantienen la vigilancia sobre otras tantas, como la llamada india, que consideran simplemente “variantes de interés” a la espera de conocer con más detalle y rigor sus implicaciones. Lo indudable es que es una porción muy pequeña de todos los mutantes que aparecen la que requiere nuestra atención.
Entre las variantes amenazantes destaca la británica. En ella, la mutación N501Y parece provocar un sutil cambio en una de sus proteínas externas, lo que la vuelve más eficiente propagándose. Algo similar a lo que ocurre con las variantes californianas, con la mutación L452R. Asimismo, las alteraciones presentes en las variantes brasileña y sudafricana facilitan su expansión, y se estudia con
Cuanto más tiempo vivimos, más mutaciones acumulamos, y aumentan las posibilidades de que una desencadene cáncer
minuciosidad y cautela si el cambio E484K presente en ellas las hace resistentes a alguna de las vacunas disponibles.
La variante india añade una mutación similar (E484Q) a la citada L452R; el efecto de tal combinación aún está por conocer. En el momento de redactar este texto se ignora si el tremendo impacto en la población se explica por cuestiones sociales (relajamiento en el distanciamiento, encuentros sociales masivos, etcétera) o si las mutaciones juegan un papel determinante.
EN CUALQUIER CASO, LAS NUEVAS HABILIDADES ADQUIRIDAS POR LOS VIRUS EXPLICAN QUE ESTAS VARIANTES RESULTEN desafortunadamente interesantes. Presentan cambios similares a los aparecidos en otras mucho menos famosas por carecer de impacto, lo que refleja lo relevante que es observar el efecto al analizar mutaciones. Por ejemplo, la P681H altera el material genético sin trastocar las propiedades de las partículas virales que la portan. (Nota: algunos de estos resultados están todavía bajo estudio y deben ser tomados con cautela y estrictamente como ejemplo).
Es, por tanto, difícil anticipar la importancia de una mutación. Las generalizaciones sirven de poco cuando se estudia este mecanismo. Podemos suponer que uno de los factores que afecta a la relevancia del cambio es la cantidad de ADN implicado, pero no es el único. Si mantenemos la metáfora de esta revista, hay mutaciones de una sola letra del texto del ADN, otras que afectan a palabras o frases y otras a artículos o revistas completas. Habitualmente, se cumple la lógica, y es más probable que produzcan un resultado impactante las mutaciones que afectan a áreas más grandes de material genético, pero puede no tener efecto si esa región se encuentra inactiva o juega un papel secundario. Inversamente, un simple cambio de letra en una frase clave desencadena muchas enfermedades (por ejemplo, la anemia falciforme).
Otro factor determinante para evaluar la
Si una mutación afecta a las fases tempranas del desarrollo de un organismo, puede propagarse a millones de células
trascendencia de una mutación es el lugar y el momento del desarrollo del portador en que ocurre. Pensemos de nuevo en nuestra propia existencia, remontándonos hasta la concepción. Hubo un día en que fuimos un óvulo que acababa de recibir un espermatozoide. Ambos juntaron sus aportaciones de ADN para producir la que sería nuestra molécula personal y única. Ese óvulo fecundado, nuestra primera célula, empezó enseguida a copiarse, a dividirse, al compás de lo dictado por el nuevo ADN. Primero dio lugar a dos células, luego a cuatro, a ocho… En las divisiones sucesivas, cada una de las células iba leyendo distintas partes de las copias de nuestro particular ADN, que dotaban a los linajes celulares de un destino: un grupo acabaría constituyendo el sistema nervioso; otro, las extremidades; otro, el hígado, etcétera.
EN ESA DINÁMICA, UN CAMBIO EN LA MOLÉCULA DE ADN DE UNA CÉLULA QUE FUERA A SER LA MADRE DE TODAS LAS QUE FORMARAN –por ejemplo, nuestro sistema nervioso– se propagaría a millones de ellas. Pero si esa mutación afectara a una parte del texto del ADN cuyas instrucciones no se encargan de construir el cerebro, no importaría. Es decir, las modificaciones que ocurren en etapas tempranas del desarrollo pueden copiarse en millones de células derivadas y es más probable que tengan consecuencias visibles. Por el contrario, una alteración en la etapa adulta –por ejemplo, en una célula de la piel– tiene, en principio, menos potencial: podría simplemente producir un lunar (aunque también podría dar lugar a un tumor).
Todavía más interesantes son las implicaciones en nuestras células reproductoras. Como se ha dicho, una mutación en una célula de nuestra piel, pulmón o hígado puede causarnos una enfermedad o un cáncer que nos elimine. O puede carecer de efecto. Ocurra lo que ocurra, solamente adquiere importancia en nuestro cuerpo y no más allá, porque morirá con él. Quizá sea muy trascendente para el