Bröstcancer i provrör

Var nionde kvinna i Sverige drabbas av bröstcancer. Övervikt och fetma ökar risken för den vanligaste formen av sjukdomen. NY F O RSKNING tyder på att mediciner mot höga kolesterolvärden kan skydda mot återfall.

Ann Rosendahl undersöker kopplingen mellan bröstcancer och fetma. Nyligen upptäckte hennes forskargrupp ett protein som utsöndras i högre grad från fettceller i en överviktig kropp. Det kan bli en viktig ledtråd i jakten på läkemedel mot bröstcancer.

Mänskligheten blir allt tyngre. Sedan år 1975 har andelen personer med fetma blivit nästan tre gånger så stor, och i dag lever en majoritet av alla människor i länder där fler dör av att väga för mycket än av att väga för lite.

Det är väl känt att övervikt ökar risken för bland annat diabetes och hjärt-kärlsjukdomar. Ann Rosendahl, docent vid avdelningen för onkologi och patologi vid Lunds universitet, vill öka medvetenheten i samhället om att övervikt även ökar risken för bröstcancer:

– Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland kvinnor, där övervikt och framför allt fetma är betydande riskfaktorer som är möjliga att påverka.

Dessutom är risken för återfall och spridd sjukdom större bland kvinnor med övervikt eller fetma, konstaterar Ann Rosendahl.

Under flera decennier har bröstcancer blivit vanligare. Numera drabbas ungefär 20 kvinnor per dag. Även män kan få bröstcancer, men det är betydligt ovanligare – cirka 60 fall per år i Sverige.

Det finns flera kända faktorer som ökar risken för bröstcancer. Den viktigaste är kvinnligt kön. Det beror på att de flesta tumörer i brösten bara kan växa om de har tillgång till kvinnliga könshormoner, framför allt östrogen. Kvinnor som är unga när de får sin första mens och gamla när de hamnar i klimakteriet löper ökad risk att få bröstcancer, eftersom de lever en längre period med den hormonpåverkan som menstruationen medför.

Det är vanligast att insjukna i 60-årsåldern, och mycket ovanligt att drabbas före 40. Den som har sjukdomen i släkten löper själv större risk. Det gör även kvinnor som har täta bröst med mycket körtelvävnad och bindväv. På en mammografibild framträder täta områden som vita, till skillnad från fettvävnaden som blir svart.

De första tecknen på en koppling till övervikt dök upp redan på 1970-talet. Den dramatiska ökningen av andelen överviktiga sedan dess har lett till fler studier och bättre kunskap. Det har bland annat visat sig att sambandet är starkast för den typ av bröstcancer som är vanligast efter klimakteriet och som är beroende av kvinnliga könshormoner.

År 2002 konstaterade Världs hälsoorganisationens cancerforskningsorgan IARC (International Agency for Rese ar c hon Cancer) att det samlade forskningsunderlaget var tillräckligt för att säga att ökad kroppsvikt ökar risken för bröstcancer efter klimakteriet. Samma slutsats drar World Cancer Research Fund och American Institute for Cancer Research ( WCRF/AICR) som kontinuerligt utvärderar forskning om cancer. I en rapport från 2018 anger organisationerna att risken för bröstcancer efter klimakteriet ökar för den som är överviktig eller fet under sitt vuxenliv. Sambandet har visats även i Sverige.

– De exakta siffrorna kan variera, men generellt gäller att ju högre BMI som vuxen, desto högre risk att drabbas av bröstcancer efter klimakteriet, säger Ann Rosendahl.

En stor amerikansk studie med närmare 70 000 kvinnor mellan 50 och 79 år ger en fingervisning om riskökningen. Under de drygt 13 år som studien pågick fick över 3 300 av kvinnorna bröstcancer. Kvinnor med övervikt (BMI mellan 25 och 30) löpte ungefär 17 procents högre risk för bröstcancer än normalviktiga kvinnor. För kvinnor med fetma (BMI över 30) ökade risken med närmare 40 procent och för kvinnor med BMI över 35 med hela 58 procent, enligt studien som publicerades för två år sedan.

Bilden är mer komplicerad för de ovanligare formerna av bröstcancer som uppstår före klimakteriet. Där verkar ett högt BMI i stället hänga samman med en något mindre risk att bli sjuk. Och enligt WCRF/ AICR kan ett högt BMI som ung vuxen möjligen minska risken för bröstcancer både före och efter klimakteriet.

Ann Rosendahl anser att det behövs mer forskning för att förstå effekten av övervikt i unga år. De senaste decennierna har övervikt och fetma blivit mycket vanligare bland unga. Det är fortfarande oklart hur det påverkar risken att få bröstcancer eller andra tumörsjukdomar senare

i livet, och hur sjukdomen i så fall kommer att utvecklas. Däremot är det alltså väl belagt att övervikt i vuxen ålder ökar risken för bröstcancer efter klimakteriet. Det finns flera teorier om vad det beror på. En möjlig orsak är att kvinnor med övervikt har högre halt av östrogen i kroppen efter klimakteriet än normalviktiga kvinnor. Efter klimakteriet står nämligen fettvävnaden för den största produktionen av östrogen. Mer fettväv leder därför till högre nivåer av östrogen, som i sin tur kan driva på utvecklingen av hormonberoende bröstcancer.

En annan tänkbar orsak är att kraftigt överviktiga personer ofta har en låggradig inflammation som kan stimulera tumörer. Människor med övervikt kan också drabbas av så kallad insulinresistens. Det leder till höjda nivåer av insulin och insulinliknande tillväxtfaktorer i kroppen, vilket kan stimulera cancercellerna att dela sig och skydda dem från att dö.

Fettväven producerar också andra ämnen som kan påverka hur en tumör utvecklar sig. Ett exempel är så kallade adipokiner, en blandning av hormoner och tillväxtfaktorer. Halten av adipokiner är högre hos överviktiga än hos normalviktiga.

– En person med övervikt har inte bara mer fettväv än en normalviktig person. Det verkar också ske förändringar som gör fettväven mer aktiv. Det är något som det forskas mycket på nu, av oss och andra, säger Ann Rosendahl.

Hennes forskargrupp försöker hitta biologiska förklaringar till hur övervikt bidrar till att bröstcancer uppstår och sprider sig. I sitt laboratorium odlar forskarna fettceller tillsammans med olika typer av bröstcancerceller. De justerar odlingarna så att den kemiska miljön efterliknar förhållandena i antingen en överviktig eller en normalviktig kropp. – Sedan undersöker vi hur det påverkar bröstcancercellernas förmåga att växa eller sprida sig, och de molekylära mekanismer i cellerna som driver en cancer. Vi försöker identifiera vilka faktorer fettcellerna utsöndrar som stimulerar cancertillväxt, säger Ann Rosendahl.

Forskarna studerar också tumörmaterial från stora svenska studier som följer kvinnor under lång tid. Syftet är att se om faktorerna de hittar i laboratorieförsöken även finns i tumörerna. Dessutom försöker de ta reda på om det finns något samband mellan hur mycket av dessa faktorer tumören tillverkar och kvinnornas kroppskonstitution, exempelvis deras vikt, BMI, midje-höftmått eller andel kroppsfett. Och om faktorernas nivåer hänger samman med chansen att överleva sjukdomen och slippa återfall.

Ann Rosendahl och hennes medarbetare har nyligen hittat ett protein som fettceller utsöndrar extra mycket av, om de odlas i en kemisk miljö som liknar den i en överviktig kropp. Proteinet passar ihop med en mottagarmolekyl på bröstcancercellerna, som i det undersökta patientmaterialet verkar säga något om kvinnornas prognos, berättar Ann Rosendahl.

– När mottagarmolekylen är uttryckt

i högre nivå i tumörvävnaden, går det sämre för kvinnorna än när den är uttryckt i låga nivåer. Det är intressant! När vi förstår mer om hur förändringar orsakade av övervikt och fetma driver cancerutvecklingen vill vi undersöka om de mekanismerna även påverkar uppkomsten av bröstcancer, säger hon.

Mer specifik kan hon inte vara eftersom resultaten ännu inte är publicerade i en vetenskaplig tidskrift. De har därmed inte heller gått igenom den granskning som görs innan forskningsresultat publiceras.

Ann Rosendahl hoppas att forskningen om de grundläggande sambanden mellan övervikt och bröstcancer kommer till praktisk nytta.

– Den biologiska kunskapen kan öppna nya vägar för att förebygga eller behandla bröstcancer, eller leda till att redan existerande läkemedel kan användas i nya tillämpningar, säger hon.

Ett exempel är den blodsockersänkande diabetesmedicinen metformin, som nu testas mot bröstcancer i kliniska prövningar. De blodtryckssänkande statinerna kan möjligen fylla samma funktion. Statiner hämmar ett enzym som cellerna använder för att tillverka fettämnet kolesterol. Här finns även en koppling till övervikt, eftersom personer med övervikt ofta har förhöjda kolesterolvärden. Statiner påverkar också processer som cancerceller använder för att etablera sig och växa. Det har väckt förhoppningar om att statiner skulle kunna minska risken för cancer.

Men statiner har inte visat sig ge något skydd mot själva uppkomsten av bröstcancer. Däremot tyder flera studier på att statiner kan minska risken för återfall hos kvinnor som tidigare haft bröstcancer. Detta spår undersöker Signe Borgquist, som är cancerläkare och professor vid Aarhus universitet i Danmark samt gästprofessor vid Lunds universitet, där hon leder ett forskningsprogram tillsammans med Ann Rosendahl.

Signe Borgquists forskargrupp har analyserat data från en internationell studie med drygt 8 000 kvinnor som fått bröstcancer efter klimakteriet. Studien var egentligen utformad för att jämföra effekten av två olika hormonläkemedel som ges efter operation till patienter med hormonberoende bröstcancer. Men Signe Borgquist och hennes kolleger undersökte om det gjorde någon skillnad att en del av kvinnorna även hade tagit statiner mot sina höga kolesterolvärden. Och det gjorde det.

– Det gick bättre för kvinnor som hade börjat med kolesterolsänkande läkemedel under sin hormonbehandling, både vad gällde risk att sjukdomen kommer tillbaka och risk att dö av cancern. Det var första gången det undersöktes i en klinisk framåtblickande prövning, säger hon.

Resultaten publicerades förra året. De tyder enligt Signe Borgquist på att statiner kan ha en positiv effekt för vissa kvinnor med bröstcancer. Men för att bekräfta det behövs mer forskning.

– Målet är att bidra till bättre överlevnad i bröstcancer. Om det kan göras med tillägg av statiner – beprövade läkemedel som är relativt fria från biverkningar och ganska billiga – vore det mycket positivt, säger Signe Borgquist.

Hon har gjort en mindre klinisk studie i Lund med femtio kvinnor för att förstå mer om vad som händer i en tumör när patienten tar statiner. Deltagarna hade nyligen fått en bröstcancerdiagnos. De tog statiner under två veckor inför sin operation. Forskarna tog prover från deras tumörer och blod både före och efter behandlingen med läkemedel. Statinerna ledde till att celler delade sig något långsammare i tumörer som bar på den molekylära måltavlan för medicinen. Halten sjönk av både kolesterol och en nedbrytningsprodukt av kolesterol som kallas 27HC. Den är intressant eftersom den kan binda till östrogenreceptorn och stimulera bröstcancerceller att dela sig.

– Att även 27Hc-nivån minskar av statiner var inte ett jätteöverraskande fynd, men betryggande. Det kan vara en del av förklaringsmekanismen till varför statiner verkar vara bra för kvinnor som har bröstcancer, att när man minskar kolesterolet så minskar man också nivåerna av det östrogenlika ämnet 27HC, säger Signe Borgquist.

Just nu genomför gruppen ytterligare en mindre klinisk studie för att se om statiner kan bromsa en spridd bröstcancer. Studien ska omfatta 130 kvinnor. Hälften av dem lottas till att få tillägg med statiner.

– Vi vill se om det tar längre tid innan sjukdomen försämras hos dem som får kombinationsbehandlingen med statiner. Vi tar också prover från tumören för att se vad som händer molekylärbiologiskt i den, och som gör att vissa tumörer svarar bättre på behandlingen, säger Signe Borgquist.

Hoppet finns alltså att statiner kan påverka den vanligaste typen av bröstcancer, den som är hormonkänslig. Men i försök i labbet har gruppen sett att även bröstcancerceller från ickehormonkänsliga tumörer är känsliga för statiner. Det kan, enligt Signe Borgquist, bero på att statinerna verkar via flera mekanismer.

– Det är bara cellmodeller än så länge, men vi har sett att de svarar otroligt starkt på statinbehandling. Det vore fantastiskt om statiner skulle fungera för patienter med icke-hormonkänsliga tumörer, där behandlingsalternativen i dag är mycket färre, säger Signe Borgquist. l

”Det gick bättre för kvinnor som hade börjat med kolesterolsänkande läkemedel under sin hormonbehandling, både vad gällde risk att sjukdomen kommer tillbaka och risk att dö av cancern.”

Signe Borgquist, cancerläkare och professor vid Aarhus universitet i Danmark