”Man matar, pysslar om, försöker förstå vad de vill ha. Det är lite som att ha tamagotchis.”
Odlade minihjärnor gör det äntligen möjligt för vetenskapen att studera levande, mänsklig hjärnvävnad. Men hur kan man vara säker på att de inte börjar tänka, känna, lida?
Små meter cellklumpar, stora, flyter några omkring milli i rosa av odlade näringslösning. mänskliga hjärncel De består ler som på egen hand organi serat sig till levande hjärnväv nad. Cellerna klumpar ihop sig och förökar sig, kopplar upp sig mot varandra och börjar spon tant skicka signaler genom synapserna.
En bit mänsklig hjärna, levande och aktiv, flytande i en skål. Tanken är inte helt behaglig.
– Fast de tänker ju inte, säger forskaren Anna Falk på Karolinska institutet. Cellerna skickar signaler till varandra, men har ingen information att bearbeta. Det är brus. Men de är ett väldigt spännande forsk ningsverktyg för oss. Jag tror att de kommer att hjälpa oss att förstå mycket om hur hjärnan fungerar.
Neuroforskningen ligger så långt efter andra områden, berättar hon. Det mesta om hjärnan återstår att ta reda på – dels för att den är så komplex, dels för att det av naturliga skäl saknats levande mänsklig hjärna att experimentera med.
Det här ändrar på det. Forskare slipper att ständigt ta omvägen via gnagarhjärnor för att förstå den mänskliga hjärnan.
– Djurmodellerna är för olika oss ibland, säger Anna Falk. Man kan redan bota möss från alzheimer, men det spelar tyvärr ingen roll för de medi cinerna fungerar inte på män niska. Därför är det en enorm fördel att kunna göra försök på mänsklig hjärnvävnad. ORGANOIDER, MER EXAKT cere brala organoider, är vad de små klumparna heter i forskar världen. Utanför akademin brukar de kort och gott kallas minihjärnor. Anna Falk an vänder sina organoider för att forska om hjärnans utveckling och om de enskilda cellernas utveckling mogna hjärnceller från stamceller med en viss till uppgift. Råmaterialet i hennes minihjärnor är hudceller som backas tillbaka till stamcells stadiet och sedan leds in på spåret mot att bli hjärnceller – en teknik som belönades med Nobelpriset 2012. – Vi gör organoider av cel ler som vi får från patienter med olika neuropsykiatriska sjukdomar och från friska personer. Sedan kan vi jämföra dem och se om organoiderna med anlag för sjukdom avviker på något sätt. Mycket talar för att neuro logiska och psykiatriska sjukdomar grundläggs mycket tidigt i hjärnans utveckling, även om sjukdomen inte ger sig till känna förrän flera decen nier senare, berättar hon.
– Det kan röra sig om små skillnader i sådant som hur stamcellerna bestämmer sig för vad de ska bli när de mog nar, hur långa nervcellernas utskott blir eller hur nybildade nervceller vandrar till rätt plats. Det är många labb i värl den som har börjat använda organoider för att förstå grun den till olika sjukdomar som schizofreni, autism, asperger, epilepsi, mikrocefali, alzhei mer, parkinson, ALS …
Ett tredje användnings område, vid sidan av forsk ningen om den friska hjärnans utveckling och om orsaker till olika sjukdomar, är som test modell för nya behandlingar. Stränga säkerhetskrav ska vara uppfyllda innan en ny substans kan ges till människa – men på minihjärnorna går det att testa tidigt och få en uppfattning om hur läkemedlet tas emot i mänsklig vävnad.
Däremot kommer organoi der knappast att användas för transplantation, menar Anna Falk.
– Nej, det blir bara konstigt. Säg att du fått parkinson och en massa av dina dopamin producerande celler i hjärnan dör. Då vill du ju inte stoppa in en liten modell av hjärnan, du vill spruta in just den cellty pen. De odlas bäst i konventio nella cellodlingar.
Vanliga cellodlingar, en tunn film av celler på en plastskiva, kommer fortsätta att ha stor betydelse, menar Anna Falk.
– Tvådimensionella model ler är mycket lättare, och ger än så länge mycket säkrare resul tat. Men organoiderna är mer lika verkligheten – vi är ju tredimensio nella. I ett två dimensionellt system blir vissa saker helt fel – alzheimer
plack ackumuleras inte i det tunna skiktet av celler, utan sköljs bort av närings lösningen.
FORSKNINGEN MED CEREBRALA or ganoider startade på allvar 2011 då Madeline Lancaster, en ung brittiska som tillfälligt forska de i Wien, lyckades framställa de första exemplaren. Resul taten publicerades 2013 och en rad labb runt om i världen slog snabbt in på samma väg.
– Själva tanken var inte så överraskande, säger Anna Falk. Det hade skapats liknande tredimensionella modeller för flera andra organ, bland annat tarmar, åren före. Men det är ett svårt hantverk och Lancaster lyckades klura ut hur man skulle få det att funka med hjärnceller.
Det eleganta med organoider är att cellerna sköter bygget av minihjärnan på egen hand – och att de gör det bra. Resulta tet blir likt riktig vävnad. Anna Falks odlade hjärnbark har till och med små hjärnfåror.
I stället för att styra cel lernas utveckling genom att ge dem något att fästa på låter forskarna dem flyta fritt i näringslösningen. När de inte störs av något utifrån följer de instruktionerna i sina gener och skapar komplex vävnad – på samma sätt som stamcel lerna i ett embryo kan bygga en hel hjärna. Forskarnas bidrag blir att skapa rätt förutsätt ningar runt den lilla cellklum pen – vilket är nog så svårt.
När jag är på besök i Falks labb varierar organoiderna från sandkornsstorlek upp till fyra millimeter i diameter. De äldsta och största är runt fyra månader gamla.
– Men det är bara deras ytli ga cellager som lever. Du ser att de är lite mörka i mitten? Det som händer när organoiderna växer är att deras inre celler dör av syre och näringsbrist. En riktig hjärna har ju blodkärl som sköter sådant.
är det
AVSAKNADEN AV BLODKÄRL ena stora hindret för större och mer komplexa organoider. Det andra är svårigheten att skapa organoider som efterlik nar flera delar av hjärnan, till exempel både hjärnbark och mellanhjärna. När den rik tiga hjärnan skapas använder stamcellerna ett slags kemiskt koordinatsystem för att bygga varje del av hjärnan på rätt plats. Men dessa koordinater av varierande ämneshalter är svåra att återskapa i en odlingsskål.
– Som forskare tvingas jag välja: Vilken del av hjärnan vill jag härma? Och så ger jag de koncentrationerna till mina organoider. Jag kan göra cortex eller mellanhjärna eller något annat – men inte flera i samma organoid.
En rad forskargrupper arbe tar dock med att lösa proble met, och framsteg har börjat rapporteras. En väg att gå är att odla fram olika delar i separata skålar och sedan slå ihop dem. Det har flera grupper lyckats med i år. De har inte bara sett klumparna smälta samman, utan även att nervceller från den ena delen vandrat till den andra –som i en riktig hjärna.
Även problemet med syre och näringsförsörjning jobbas det på. Pionjären Madeline Lancaster, som numera forskar i Cambridge, skriver i ett mejl att hon har gott hopp.
– Det är ett mycket stort hinder, men ett som jag hoppas att vi kommer att tackla med gemensamma ansträngningar från många grupper.
Lancaster är förvånad över hur mycket som hänt sedan hon publicerade sina första resultat för fyra år sedan.
– En rad andra grupper har redan gjort flera förbättringar av metoden samt en del riktigt spännande upptäckter. Ett ex empel är Paola Arlottas grupp vid Harvard, som nyligen visade att något som ser ut som riktiga neurala nätverk kan bil das i organoider, skriver hon.
En tredje viktig fråga för framtiden är att höja kvalite
En funger ande hjärna separerad från sin kropp är en återkom mande figur i fiktion”
” Man pysslar om, försöker förstå vad de vill ha. De kan vara rätt tjuriga och kinkiga”
ten, den där reproducerbarhe ten som forskare alltid betonar.
– Det är alldeles för mycket variation än så länge, säger Anna Falk. Organoider från samma person kan bli väldigt olika. Det gör att vi inte kan dra så stora slutsatser än av skillnaden mellan organoider från sjuka och friska – de kan ju bero på slumpen. Men så är det med all forskning – det blir barnsjukdomar när ett nytt fält etableras. Med tiden kommer vi att lära oss hur alla detaljer ska vara för att det ska bli rätt. Det har redan hänt mycket.
mänsk
ATT KONCEPTET ODLAD lig hjärna både fascinerar och skrämmer märks i den mediala rapporteringen om cerebrala organoider. Den amerikanska tidskriften Wireds rubrik i ver saler från tidigare i år kan tjäna som exempel: ”SCIENTISTS BREW UP THE CREEPIEST BATCHES OF BRAIN BALLS
YET.” Reaktionerna är knap past förvånande – idén om en fungerande hjärna separerad från sin kropp är återkom mande i fiktion och filosofi. Den väcker frågor om relatio nen mellan kropp och själ, om hur vi definierar mänskligt liv och om vilka gränser vi ska sätta för vårt kunskapssö kande. Det är lätt att associera till skönlitteraturens isolerade levande hjärnor i glasburkar, som Ypsilon i P.C. Jersilds En
levande själ eller den dominan ta universitetsläraren i Roald Dahls William och Mary – han som undkommer sin död liga sjukdom genom att leva vidare som amputerad hjärna, men som från sin glasskål får uppleva hur maktbalansen i äktenskapet kastas om.
Det räcker med att kasta ett öga på organoiderna i Anna Falks labb för att känna sig säker på att dessa små cell klumpar inte upplever något. Men med den utveckling som forskarna hoppas på – mot mer komplexa minihjärnor som har större likhet med riktiga hjärnor och som tack vare något blodkärlsliknande kan växa sig riktigt stora – hur länge kan vi vara säkra på att inte någon form av tankepro cesser börjar gro i den odlade hjärnsubstansen? Kommer framtidens organoider att ha kognitiva funktioner? Kan de börja drömma i sina skålar? Eller få ångest?
Christian Balkenius, profes sor i kognitionsvetenskap vid Lunds universitet, blir förtjust av frågan.
– Det där är väldigt intres sant, och inte helt lätt att svara på. En viktig delfråga är om det är hjärncellernas antal eller hur de är ihopkopplade som är grunden till kognition. Min uppfattning är klar: Det är framför allt strukturen. En insekt med en miljon neuron kan uträtta väldigt mycket med det lilla den har, men skulle du ta en bit mänsklig hjärna med en miljon neuron så skulle den knappast göra något alls, för att den skulle sakna sin omgi vande struktur. Att minihjär norna blir större och innehåller fler nervceller leder alltså i sig inte till att kognition uppstår.
Men även om de neurala strukturerna är de rätta, om vi som tankeexperiment antar att organoiderna i framtiden kan bli perfekta kopior av männis kohjärnor, så kan inte kogni tion eller medvetande börja gro i en hjärna som inte interagerar med omvärlden, menar Chris tian Balkenius.
– All kognition kräver sensorik, att hjärnan får någon form av signaler utifrån. Så länge man inte ger organoider na några sinnen så har de ingen information att bearbeta.
Fast för en enskild del av hjärnan blir omgivande delar i någon mening en omvärld, resonerar han vidare. Och även sådant som att organoi derna då och då får näring bör nog räknas som en form av interaktion. Så kanske får man ändå anse att minihjärnorna trots allt har ett litet informa tionsinflöde – men knappast tillräckligt för att väcka tanke processer till liv.
Sedan lägger han till att många forskare menar att inte heller input från omvärlden är tillräckligt för att skapa kogni tion, det krävs output också – en möjlighet att på något sätt kunna agera och påverka.
– När både sensorik och mo torik finns bildas en loop mel lan hjärna och omvärld. Många kognitionsvetare tänker sig att det är den loopen som får kognition att uppstå.
När intellektet väl har vaknat till liv kan det dock fortsätta att existera även om loopen bryts, påpekar Bal kenius. Människor med så kallat locked-in- syndrom kan fortsätta tänka och känna i de inre världar som de skapat. I det avseendet är de fiktiva hjärnorna Ypsilon och Wil liam realistiska – de är ju inte odlade utan har levt vanliga liv, men nu hamnat i ett locked in- liknande tillstånd. Vi kan således känna oss rätt säkra på att tankar eller käns lor inte oavsiktligt börjar spira i en odlad, isolerad hjärna, oavsett hur stor och komplex den är. Å andra sidan: Den som har för avsikt att väcka kognitiva processer till liv i sin organoid hittar grundreceptet i Christian Balkenius förkla ring: Utrusta minihjärnan med kanaler för input och output, skapa den där loopen av senso rik och motorik.
– I princip skulle man kunna bygga upp något som visar någon form av kognition, säger han. Men den organoidforsk ning som finns i dag är ju inte i närheten av det och har inte heller det målet.
menar att
MEN ANNA FALK forskarvärlden och samhället i förväg behöver fundera över vilken väg forskningsfältet kan ta och vilka komplikationer det kan leda till.
– Det känns väldigt avlägset i dag, men någon gång kommer någon att vilja ta reda på vad som händer när man kopplar ihop en hjärnorganoid med en ögonorganoid och en öronor ganoid, säger hon. Forskningen kommer inte att sluta vara nyfiken – det är med lagar vi måste dra gränsen. Och det är ju inte unikt för organoider. Ta kloning – människor klonas inte, fast det är möjligt, för vi har kommit överens om att det ska vara förbjudet.
Hon tar skålen med organoi der från mikroskopet och stäl ler tillbaka den på översta hyl lan i värmeskåpet. Så hänger vi skyddsrockarna på sina krokar och lämnar labbskrubben.
Hon kommer inte hit lika ofta numera, konstaterar hon. I dag, som ledare för forskar gruppen, sitter Anna Falk mest vid datorn. Men för några år sedan var det hon som dagligen skötte cellerna, gullade med dem och fick dem att trivas.
– Man matar, pysslar om, försöker förstå vad de vill ha. De kan vara rätt tjuriga och kinkiga. Det är lite som att ha tamagotchis.
I Modern Psykologi 6–7/2017 skrev Anders Nilsson om dopamin.