İLAÇTA GENETİK ÇAĞ BAŞLIYOR!

Temelleri Gregor Mendel’in bezelye bitkisi üzerinde yaptığı deneyler ile atılan soyaçekim (kalıtım) biliminin yapısını, kurallarını bütünüyle anlayabilmek için 1990 yılının ekim ayında başlatılan “İnsan Genom Projesi”, 2003 yılının nisan ayında tamamlanmıştır. Projenin tamamlanmasıyla birlikte ilaçta genetik çağ başladı diyebiliriz; çünkü bu proje insan (homo sapiens) DNA’sındaki genlerin dizilişi, sayısı, düzenleri ve işlevleri hakkında detaylı bilgiler içermektedir.

İnsan Genom Projesi

İnsan Genom Projesi’nin temel amacı elde edilecek bilgilerle yaşamın şifresini (DNA) çözmekti. Böylece birçok hastalığın çaresi bulunacaktı ama bu sonuca tam anlamıyla ulaşılamadı, çünkü kromozomların belirli bir kısmını oluşturan nükleotid dizilerinde (gen) bireysel farklılıkların mevcut olduğu görüldü.

İnsan kalıtım materyalinde bulunan genetik şifrelerin tamamı (genomu) seksen ile üç yüz milyon baz çifti arasında değişen ve cinsiyet tayininden sorumlu olmayan yirmi iki kromozom (otozom) ile iki cinsiyet kromozomu (gonozom) arasında dağılmış, üç milyar baz çiftinden oluşan DNA molekülünü içerir. Toplam gen sayısı yirmi dokuz bin ile otuz altı bin arasındadır. Nükleotid dizilerinin %99.9’u bütün insanlarda aynıdır. Bu %1’den

1 bile daha az olan farklılık her bireyin birbirinden farklı olmasına yol açar. Ayrıca, bu farklılıklar çeşitli kalıtsal hastalıklara da neden olabilir. Örneğin: Salgı bezlerindeki fonksiyonel bozukluk (kistik fibrozis), Malign Hipertermi. Hastanın cinsiyeti, yaşı, ilaç-ilaç, ilaçbesin etkileşimi gibi çevresel faktörlerin yanı sıra kişilerdeki genetik farklılıklardan dolayı günümüz çağında kişiye özgü tanı ve tedavi yöntemleri izlenmeye başlanmıştır. Çünkü aynı hastalığa sahip farklı insanlara aynı ilaç, aynı dozda verilse bile farklı sonuçlar hatta farklı yan etkiler oluşabildiğini geçmiş çağlardan beri biliyoruz. Bu yeni bakış açısıyla birlikte İlaç Bilim’inin (farmakoloji) alt dalları gelişmeye başlamıştır. Örneğin: Farmakogenetik, Farmakodinamik, Farmakokinetik, Farmakogenomik.

Farmakogenetik

Farmakogenetik; genetik temelli ilaca yanıt değişikliklerini inceleyen, biyokimyasal genetiğin özel bir alanıdır ve genetik varyasyonlara bağlı olarak ilacın vücutta emilimi, metabolizma edilmesi, ilacın etki yeri (reseptörleri), ilacı ve metabolizma sonucu ortaya çıkan ara ürünleri (metabolitleri) atma yeteneğindeki farklılıkları inceler. Bireyler arasındaki ilacın emilim, dağılım, metabolizma ve ilacın etkisinin sona ermesi (eliminasyon) olaylarının süreçlerini matematiksel modeller ile inceleyen (farmakokinetik) ve ilaçların vücutta yaptıkları etkileri inceleyen (farmakodinamik) varyasyonların tümü genetik farklılıklar olarak yorumlanır. Genetik faktörler; ilaca yanıtta bireysel farklılıkların %20-40 kadarından, yan etkilerin %50’sinden sorumludur. Bu

2 genetik faktörlerin yüzdeleri göz önünde bulundurulduğunda, tıpta tanı ve tedavi kavramlarının artık günümüz çağında farmakogenetik alanı etrafında yeniden şekillenmeye başladığını görüyoruz. Farmakogenetiğin amacı ilaç kullanımında birey için doğru ilaç ve doğru dozun seçiminde güvenli, etkili ve ekonomik araştırmalar yapmaktır. Farmakogenomik ise yeni ilaçların geliştirilmesi ve uygulamaya koyulmasında önem taşıyan; içinde tıp, biyoinformatik, hücre biyolojisi, moleküler biyoloji, genomik, epidemiyoloji ve farmakoloji bilimlerini barındıran bir kavramdır.

3

Farmakogenetik Test Nedir, Nasıl Yapılır?

Farmakogenetik test: Hastanın ilaç tedavisine vereceği tepki, bir maddenin canlı bir organizmaya zarar verme kapasitesini (toksisite) ve ilaç etkileşimi yanıtlarını belirlemek için yapılan DNA analizleridir. Kişiye özgü tedavi uygulanmasına olanak sağlar.

Farmakogenetik testleri az miktarda kan veya tükürük örnekleri ile çalışılıp yaşam süreci içinde bir defaya mahsus olmak üzere yapılır, test için aç kalma veya başka bir hazırlık gerekli değildir. Hastadan alınan kan veya tükürük örneği DNA analizi için genetik tanı merkezine gönderilir. Sonucun çıkma süresi ve bireye özgü raporların hazırlanması bir veya iki hafta kadardır.

4

Farmakogenetik testler yapıldıktan ve sonucu alındıktan sonra hastaya ve hekime raporlanma şekli ve içeriği çok önemlidir. “İyi ve güvenli bir farmakogenetik hizmeti sadece test sonuçları ile verilemez. Farmakogenetik test sonuçları tek başına bir anlam taşımaz ve yorumlanmamış test sonuçları ne hekimler ne de hastalar tarafından kullanılabilecek nitelikte değildir.” Dolayısıyla test kapasitesine ek olarak testlerin sonuçları, genetik alanındaki en son bilimsel gelişmelere bağlı olarak değerlendirilmeli ve bu değerlendirmelerin sonucunda beslenme alışkanlıkları, sigara kullanımı, çay, kahve veya greyfurt suyu kullanımı gibi ilaç metabolizmasını etkileyebilecek bilgilerin ışığı altında hastanın halen veya gelecekte kullanabileceği ilaçlara ait tam kapsamlı bireysel ilaç profilinin genetik yapısını yansıtacak nitelikte bireye özgü raporlar hazırlanmalıdır.

4

Hastalıklar ve Farmakogenetikle Tedavi

Çeşitli anestezik etken, ilaç (ajan) ve kas gevşeticilerle ortaya çıkan nadir bir genetik bozukluk hastalığı olan Malign Hipertermi farmakogenetik hastalıklara örnek verilebilir. Cerrahi girişim sırasında vücut sıcaklığında dramatik bir artma görülür. 1:2000-1:200000 arası sıklıkta görülen bu hastalığın nedeni (etiyolojisi) ve özel (spesifik) tedavisi bilinmemektedir.

5 Bu açıklama bize Malign Hipertermi hastalığının kişiye özel tanı ve tedavi gerektiren farmakogenetik bir hastalık olduğunu göstermektedir, çünkü hastalığa etki eden ilaç metabolizmasındaki enzim sisteminin anlaşılabilmesi için farmakogenetik testlere ihtiyaç vardır.

İlaçlar, toksinlerden arınma (detoksifikasyon) enzimlerinin yer aldığı reaksiyonlar ile değişik biyokimyasal reaksiyonlarla (faz I, faz II vb.) metabolize edilirler. Metabolik genlerdeki

6 polimorfizmler bir hastanın kanser tedavisine vereceği cevabı etkiler, öyle ki ilacın en fazla yararı sağlamak için gerek

duyulan miktarı (terapötik) etki yaratacağı doz ile toksisite oluşturabileceği doz arasında çok ince bir çizgi vardır. Bu

6 nedenle klinik onkoloji de kullanılmak üzere geliştirilen farmakolojik testler, kanser hastalarının genetik profilini çıkararak hastalara kişiye özgü tanı ve tedavi protokollerinin geliştirilmesi mümkün olacaktır.

Sonuç

Günümüzde genetik bilimindeki gelişmelere bağlı olarak; sağlık alanında geçmiş zamanlarda kabul görmüş birçok tanı, kavram ve tedavi yöntemi değişmekte ya da yerini yenilerine bırakmaktadır. Bu süreç özellikle İnsan Genom Projesi’nin tamamlanmasıyla hız kazanmıştır. Projenin sonuçları bizlere insan gen dizilimindeki farklılıklara odaklanmamız gerektiğini göstermektedir, çünkü bu farklılıklar birçok metabolik olayı dolaylı ya da doğrudan etkileyebilmekte. Örneğin, ilaç metabolizması (biyotransformasyon).

İlaç metabolizmasında birçok enzim sistemi (p450 enzim sistemi) görev almaktadır. Gen dizilimindeki bu farklılıklar ilaç metabolizmasındaki enzimleri de etkilemekte ve sonuç olarak hasta kişilerin ilaçlara verdikleri tepkiler veya ilaçların hastalar üzerindeki yan etkileri de farklı olabilmekte. Bu durum bize günümüzde artık ilaçta genetik çağın başladığını göstermektedir. İlaç bilimiyle genetik bilimi ortaklaşa çalışarak tanımlayacağı birçok farmakogenetik test sayesinde kişiye özel tanı ve tedavi yöntemleri geliştirilebilir.

Kaynaklar: Bezelye Blog / Tuğçe Nur Turgut 1- Ulutin, T. (2000). “İnsan Genom Projesi”, Klinik Gelişim, 13, s.304-307. Erişim adresi: http://www.thd.org.tr/thdData/ userfiles/file/turgutulutin.pdf 2- Perçin, F. (2007). Hastalık ve Gen Tedavisi. Merkez İçi Sürekli Eğitim, 19, s.16-17. Erim adresi: http://www.eczaakademi.org/ images/upld2/ecza_akademi/makale/ 20110325100652farmakogenetik.pdf 3- Sayitoğlu, M. (2007). “Kanser Tedavisinde Farmakogenetik Yaklaşım”, Bilimsel Mektup, 27, s.434. Erişim adresi: https:// www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-kanser-tedavisine-farmakogenetik-yaklasim-47688.html 4- Farmakogenetik, (2009). Toksilab. Erişim adresi: http://toksilab.com/farmakogenetik.html 5- Gönüllü, M., Ergüngör, M.F. (1989). “Malign Hipertermi”, Türk Nöroşirürji, 1, s.33. Erişim adresi: http://norosirurji.dergisi.org/ pdf/pdf_TND_93.pdf 6- Sayitoğlu, M. (2007). “Kanser Tedavisinde Farmakogenetik Yaklaşım”, Bilimsel Mektup, 27, s.435. Erişim adresi: https:// www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-kanser-tedavisine-farmakogenetik-yaklasim-47688.html