OTOİMMÜNİTE-OTOANTİKOR VE HASTALIKLAR İLE İLİŞKİLERİ
Otoimmünite ve Otoantikor
Bağışıklık, vücudun yabancı maddeleri tanıyarak yanıt oluşturması ve organizmayı patojenlerden korumasına denir. İmmün sistem kendisinden olan antijenleri tanır. Bir yanıt veya tepki oluşturmaz. Buna self-tolerans denir. Bağışıklık sisteminde bir sorun meydana geldiğinde bağışıklık sistemi hücreleri kendinden olan hücrelere anormal bir tepki verir bunun sonucunda otoimmün hastalıklar meydana gelmektedir, otoimmün reaksiyonlar efektör ve düzenleyici bağışıklık tepkilerinin arasındaki dengesizliği yansıtır. Otoimmün hastalıklarda enflamasyon meydana gelerek doku ve organlarda hasara sebep olur. Otoimmün hastalıklardaki zedelenmelerde hem antikor hem de efektör T hücreleri rol almaktadır. Altında yatan temel mekanizma kendinden uyarılmış bir lenfositlerin kusurlu olarak ortadan kaldırılması veya kontrol edilmesidir. Otoimmün sürecin doğal düzenlenmesinde, antijene spesifik düzenleyici hücreler, IL-10 ve TGF-β gibi anti-enflamatuar sitokinler içermektedir. 1-2
Otoimmün hastalıklar, etkiledikleri organ ve doku temelinde sınıflandırılabilirler. İmmün sistemin cevap verdiği antijenler bir organı hedef aldıklarında organ-spesifik kategorisinde yer alır. Eğer antikorlar bir hedef organı hedef almıyorsa çoklu hedef organlara sahip ise organ spesifik olmayan otoimmün hastalıklar arasında yer alır. Organ spesifik olan otoimmün hastalıklar arasında tiroit, tip 1 diyabet ve primer biliyer siroz bulunur. Hedef organ için oldukça spesifik otoantikorların varlığı mevcuttur. Post- translasyonel modifiye sonrası öz antijenlerimiz görünüşte oldukça spesifik ve prognostik değere sahip antikorları ortaya çıkarır. Hücre tipine özgün olmayan antikorlar çoklu hedef organlara etki eder. Antikorların kökenleri daha az açıktır. Sistemik lupus, sistemik otoimmün hastalıklar arasında yer alır. 2-3
Otoantikorlar, kendi antijenleri ile reaksiyona gören antikorlardır. Bu otoantikorlar vücudun belli bir hücre tipine oldukça yüksek spesifite gösterebilir. Örneğin tiroit bezinin hücreleri tiraglobuline. Bu otoantikorların yapıları, proteinlerden, nükleik asitlerden, karbonhidratlardan, lipitlerden veya bunların kombinasyonlarından oluşabilir. 6
Otoimmünite için genetik yatkınlığın yanında çevresel etkenler de bulunur. Otoimmünite bu iki etkenin kombinasyonu ile tetiklenir. Otoimmünite için genetik yatkınlığın olabileceği belli HLA tipleri için düşünülmektedir. (HLA: İnsan doku antijenleri- Majör histokompatibilite kompleksi). B8, B27, DR2, DR3, DR4, DR5 vb. HLA tiplerinin genetik yatkınlıkta rol alabilecekleri düşünülür. Çevresel olarak enfeksiyon, doku yaraları gibi tetikleyiciler ile otoreaktif lenfositlerin aktivasyonuna destekte bulunurlar. Bu sayede proenflamatuar bir ortam oluşturulur. 1-6
Otoimmünite, immün yetmezlik arasında farklar mevcuttur. Otoimmünite de antijene cevap olarak aktif bir antijen-bağımlı süreçtir. İmmün cevapta olduğu gibi tolerans spesifiktir. Otoimmünite de hafıza gibi T ve B hücreleri ya da her ikisi de birlikte bulunabilmektedir. T hücrelerinin toleransını uyarılması kolaydır ve T hücre düzeyinde tolerans B hücre düzeyinde toleranstan daha uzun süre devam etmektedir. İmmünolojik toleransın devamlılığı için antijen varlığına uzun süre ihtiyaç duyulmaktadır. 5
Otoimmün hastalılara genetik yatkınlık polimorfik genler ile ilişkili gösterilmiştir. Polimorfik genler otoreaktif T hücrelerinin aktivasyon eşiğini düşürmektedir. Ayrıca otoimmün hastalıkların çok sayıda polimorfik gen ile etkilendiği düşünülür. Birçoğu bağışıklık sisteminin tepkisini belirlemede önemli rol oynamaktadır. 6
Otoimmünite belirli bir otoantijen ile reaksiyona giren CD4+ T hücrelerinin çoğaltılması veya aktive edilmesi ile tetiklenir. Spesifik bir antijenik uyaranın otoimmüniteyi başlattığını ileri süren “tek başlatıcı antijen hipotezi” bulunur. 3-4
Mikrobiyal enfeksiyonlar, poliklonal aktivasyon ve izole edilen otoantijen salınımı ile başlatılabilir. Bakteriyel DNA ve virüslerin ürünü olan
LPS (Lipopolisakkarit) bağışıklık tepkisine bir yardımcı olarak görülebilmektedir. MHC antijeni veya yardımcı uyarıcı moleküllerin ifadesinin artması bağışıklık tepkisini arttırır. Bunun sonucunda doğal bağışıklık ve enflamatuar sitokin tepkisinin uyarılması için makrofaj ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunan Toll benzeri reseptörlere (TLRS) bağlanırlar. HLA türü olan B7 ve OX40L antijenleri edinilmiş bağışıklığı tetiklemek için yararlıdır. Bunların yanı sıra enfeksiyöz olmayan etkenler de otoimmüniteyi başlatır. Örneğin otoimmün tiroid rahatsızlığında iyot alımı otoimmüniteyi tetikleyen önemli çevresel bir faktördür. 6
Otoimmün hasarın başlangıcında yer alan CD4 hücrelerinin işlevinin ortadan kaldırılması veya inhibe edilmesi ile otoimmünitenin baskılanabileceği gösterilmiştir. CD4 hücreleri patolojik durumdaki önemli yeri MHC sınıf II antijenleri birçok organa otoimmün hasarı, CD4+ hücrelerinin bir dokuda anormal birimi ve pro-IgG tipi antikorların indirgenmesine katkı sağlamaktadır. 4-6
Otoimmün hastalıkların ilerlemesindeki en önemli faktörler arasında epitop (antijenik belirleyici. Hücre yüzeyinde antikora ve bir B hücresine bağlanan kısım) yayılması bulunur. T ve B hücreleri tarafından saptanan otoantijenlerin, oto-reaktif lenfositlerin ilk aktivasyonunun kronik faza yükseldiği bir faktördür. 5-6
Otoimmün hastalıkların tam nedeni bilinmese de bu konuda çeşitli teoriler üretilmiştir. İlk olarak izole edilen antijenler, lenfoid hücrelerin gelişim süreçlerinde bazı özel antijenlerle karşılaşmamış olabilirler. Geç gelişen antijen olabilirler ya da özel organlarda saklı tutulabilirler. Bu antijen organlarda (testisler,beyin vb) travmatik zedelenme ya da cerrahi müdahale sonrası dışarıya çıkışı immün cevabı uyararak hasar başlatabilir. İkinci olarak otoreaktif klonların kaçışı, timusta gerçekleşen negatif seleksiyon öz reaktif hücrelerin tam olarak elimine edilmemiş olabilir. Bulunan tüm öz antijenler timusta sunulmayabilir veya belirli antijenler uygun bir şekilde işlenerek sunulmamış olabilir. Son olarak reaktif T hücre eksikliği birçok otoimmün hastalıkta daha az sayıda regülatör T bulunur. 3
Otoanikorlar B lenfositleri tarafından üretilir. Apoptotik veya nekrotik hücreler tarafından salınmış olan öz antijenlerine bağlanır ve antijenantikor kompleksi oluşturur. Bu kompleksteki antijenlerin içeriğinde nükleik asit olduğunda ve pDC’ler (plazmasitoid dendritik hücre) tarafından endositozlandığında, Toll benzeri reseptörler aktive olur ve pDC’ler interferon-α salgılar. İnterferon-α APC’leri (anitjen sunan hücre) aktive eder. Bağışıklık kompleksleri böbreklerde ve akciğerlerde birikerek enflamatuar yollar aktive edilir. (Şekil-2)