DENİZ ASLANININ EPİLEPSİSİ DOMUZ BEYİN HÜCRELERİYLE TEDAVİ EDİLDİ

Cronutt adlı deniz aslanı yeni bir tedavi yöntemi ile epilepsiden kurtuldu, sırada insanlar mı var?

Deniz aslanının nöbetleri git gide şiddetleniyor ve sıklaşıyordu. Ayda bir veya iki kez olan nöbetler artık haftada birkaç defadan fazla gerçekleşmeye başlamıştı. Beyinde gerçekleşen bu kontrolsüz elektriksel aktivenin her bir patlaması yaralı beynine şok dalgaları gönderiyordu. Bu da beyinde bir karmaşaya dolayısıyla titremelere neden oluyordu. Yemek yiyemediği için vücut ağırlığı birkaç ay içinde yaklaşık üçte bir oranında azaldı. Sağlığı hızla kötüye gidiyordu.

Ekim 2020’de yedi yaşındaki deniz aslanı Cronutt deneysel bir beyin ameliyatına alındı ve sağlıklı domuz nöronları hasarlı hipokampüsüne yerleştirildi. Şimdiyse tedavinin üzerinden bir yıldan fazla zaman geçti. San Francisco’da bulunan Kaliforniya Üniversitesi’nden ve deneye önderlik eden Scott Baraban Cronutt’ın nöbetlerinin geçtiğini söyledi. Cronutt'un iştahı ve kilosu normale döndü, artık daha sosyal ve solunu sağdan nasıl ayırt edeceği gibi yeni şeyler de öğreniyor. Araştırmacılar prosedürün epilepsiyi tedavi etmek için yeni bir tedavi yolunun önünü açtığını söylüyorlar, ancak tekniğin insanlarda denenmesi muhtemelen yıllar alacak.

Dünya’da tahmini olarak 65 milyon epilepsi hastası olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemizde ise bu sayı 750 bin civarındadır. Epilepsi hastaları ne yazık ki toplumda saklanmakta, bu durum da etkin tedaviye ulaşamamaktadır. Bazı epilepsi türleri zayıflatıcıdır, kişinin kontrolsüz bir şekilde titremesine ve çevresinden habersiz olmasına neden olur. Piyasada 30'dan fazla nöbet önleyici ilaç var, ancak hastaların yaklaşık üçte biri bunlara olumlu yanıt vermiyor.

Utah Üniversitesi’nde Eczacılık ve Zehirbilim alanında çalışmalar yapan Profesör Karen Wilcox, Baraban ve ekibi tarafından geliştirilen hücre tedavisinin bir gün mevcut ilaçların işe yaramadığı epilepsi hastalarına umut verebileceğini düşünüyor.

Cronutt'un aldığı hücreler, nöbetlere yol açan anormal beyin aktivitesini bastırmak içindi.

Mevcut birçok epilepsi ilacı aynı şekilde çalışır, ancak tüm beyni etkilediklerinden pek de hoş olmayacak şekilde ruh halini değiştiren yan etkilere neden olabilirler.

Wilcox, “Eğer tedaviyi gerçekten nöbetlerin meydana geldiği yere odaklayabilirseniz ilaç alırken beynin diğer kısımlarını etkilediği için gördüğümüz bazı yan etkilerden koruyabilirsiniz” dedi.

Cronutt’ın hikayesi

Aşırı halsiz ve yönünü şaşırmış bir halde kıyıya vuran Cronutt, Kaliforniya Vallejo’da bulunan Six Flags Discovery Kingdom tarafından 2017 yılında bakıma alınmıştı. Beyni, Kuzey Kaliforniya kıyılarında bulunan algler ve bakteri patlamaları tarafından üretilen bir nörotoksin olan domoik aside maruz kalmaktan hasar görmüştü. Zehir, deniz aslanlarının ve diğer deniz memelilerinin yediği küçük balıklarda ve kabuklu deniz hayvanlarında birikir.

2014 yılında Stanford araştırmacıları, deniz aslanlarında domoik aside maruz kalmanın, hastalığın en yaygın şekli olan temporal lob (kulağa yakın şakak bölgesinde bulunur; ses ve kokunun algılanması, aynı zamanda yüzler, mekanlar gibi karmaşık uyaranların işlenmesi bu lob tarafından sağlanır) epilepsisi olan insanlarda bulunana benzer beyin hasarına neden olduğunu belirlediler.

Aynı yıl, Pasifik Batı Kıyısı boyunca Meksika'dan Alaska'ya kadar uzanan sıcak su olayı "Blob"un zirvesi sırasında deniz aslanlarında 244 rekor domoik asit zehirlenmesi vakası belgelendi. California, Sausalito'daki Deniz Memelileri Merkezi'ne göre, son yıllarda her yıl 100 veya daha fazla deniz aslanının domoik asit zehirlenmesiyle hastalanıyor. Birçoğu etkilerden dolayı ölüyor. Domoik asit zehirlenmesi foklarda, deniz su samurlarında ve balinalarda da görülmektedir.

Cronutt’ın üzün süredir veterineri olan ve Deniz Memelileri Merkezi’nin Müdürü Claire Simeone, “Zararlı alg patlamalarının gittikçe arttığını ve daha kalıcı hale geldiğini görüyoruz. Öylece ortadan kaybolmuyorlar” dedi.

İklim değişikliğinin neden olduğu gittikçe ısınan sıcak sular ve gittikçe artan gübre, yağmur suyu ve atık sular bu alglerin çoğalmasını sağlayan ana faktörlerdir.

Eylül 2020'ye kadar Cronutt'un durumu korkunçtu. Simeone, Cronutt'un Six Flags'teki bakım ekibinin geri kalanıyla birlikte düşünebildikleri her ilacı denediler: İştah uyarıcılar, ağrı kesici ilaçlar, steroidler, antikonvülsanlar gibi, ama hiçbiri işe yaramadı. Zamanla yarışılıyordu bir şeyler yapılması gerekiyordu.

Her durumda, Cronutt'a ötenazi yapılması gerekecekti. Son bir çaba olarak Simeone, yıllardır domuz embriyolarından toplanan erken evre beyin hücrelerinin nakledilmesini içeren bir epilepsi tedavisi üzerinde çalışan Baraban'a ulaştı.

Siemone, farelerde yapılan hücre naklinin nöbetleri durdurmada ve azalan bilişsel ve fiziksel yetenekleri geri kazanmada etkili olduğunu biliyordu. “Belki aynı teknik Cronutt için de denenebilir”diye düşünmüştü. Baraban yardım etmeyi kabul etti ve birkaç hafta içinde prosedüre yardımcı olmak için bir beyin cerrahı, araştırmacı ve veteriner ekibi kolları sıvadılar. 6 Ekim 2020 sabahı 18 kişilik ekip, San Francisco yakınlarındaki bir hayvan hastanesinin önünde bir araya geldi. COVID-19 protokolleri nedeniyle kliniğin ameliyathanesinde yalnızca bir avuç insanın olması gerekiyordu. Bu nedenle Cronutt, otoparkta bir sedyede sakinleştirildi.

Baraban'ın laboratuvarında sinirbilimci olan Mariana Casalia, Cronutt'un ameliyatı için gerekli olan domuz hücrelerini getirmişti. Bilim insanları onlarca yıldır domuzların hayat kurtaran nakillere ihtiyaç duyan insanlar için organ bağışçısı olup olamayacağını araştırıyorlar. Beyin de dahil olmak üzere domuz organları, boyut ve işlev olarak insanlarınkine benzemekte.

Casalia, domuz embriyolarından medial ganglionic eminence hücreleri olarak adlandırılan özel öncü nöronları çıkarmak için bir teknik geliştirdi. Beyin gelişimi sırasında bu hücreler hipokampüse yerleşir ve beyindeki hiperaktiviteye karşı koyan hassas bir elektriksel aktivite dengesini koruyan inhibitör nöronlar haline gelirler. Epilepsili kişilerin beyinlerinde bu inhibitör nöronların çoğu kaybolur veya hasar görür.

Baraban bu hücrelerin farelere yerleştirildiğinde epilepsi hastalığının tamamen tedavi edildiğini söyledi, fakat ne Baraban ne de onun ekibi daha önce bir deniz aslanına böyle bir ameliyat yapmamıştı. Bu çalışma sadece fareler üzerinde yapılmıştı. Domuz hücrelerini Cronutt'a enjekte etmeden önce, beyin cerrahlarının ilk önce nöbetlerin kaynağını belirlemeleri gerekiyordu.

MRI taramalarını ve X-ışınlarını kullanarak Cronutt'un hipokampüsünü incelendi. Beynin derinliklerine gömülü olan hipokampüs, öğrenme ve hafıza ile ilgilidir ve özellikle nöbetlere yatkındır. Orada beyin hasarının açıklayıcı belirtilerini buldular: Cronutt'un hipokampüsünün sol tarafı yaralıydı ve küçülmüştü.

Cerrahlar, beyindeki hatalı elektriksel aktiviteyi sakinleştirmeyi umarak Cronutt'ın sol hipokampüsüne her biri yaklaşık 50 bin hücreden oluşan dört enjeksiyon yaptılar.

Kemirgenlerde, Baraban ve ekibi tipik olarak bir seferde iki ila üç hücre enjeksiyonu yapıyorlardı. Bu hücrelerin sadece yüzde 10 ila 20'si nihayetinde hayatta kalmakta ve beyne entegre olmaktaydı. Hücreleri enjekte etmek için Cronutt'un kafatasında bir delik açmayı içeren ameliyat, beş saat sürdü.

Ameliyatından önceki hafta sonu boyunca, Cronutt 11 nöbet geçirdi. Bir yıldan daha fazla zaman geçmesine rağmen Cronutt’ın Six Flags’daki bakıcıları bir kez bile bu tatlı deniz aslanının nöbet geçirdiğini görmediler. Simeone Cronutt'un titreme, hareket bozukluğu, uyuşukluk veya sendeleme gibi herhangi bir nöbet belirtisi gösteren nörolojik belirtiler açısından yakından izlendiğini açıkladı. Şimdiye kadar Cronutt bu belirtilerin hiçbirini göstermedi, hatta gelişme göstermekte.

Bakıcılarına karşı daha duyarlı ve deniz aslanı komşusu Missy ile arkadaş oldu. Eskiden günlerce yemek yemeden öylece zamanı geçirirdi. Şimdiyse düzenli olarak yemek yiyor ve kilosu normale döndü. Cronutt’ın sık sık ziyaret eden Baraban, “Bence çok iyi hissediyor. Şu ana kadar kaydettiği ilerlemeden daha fazla memnun olamazdım” dedi.

Elbette, Cronutt şu an ne kadar mutlu olsa da bu ameliyatın yapıldığı ilk ve tek deniz aslanı. Baraban ve ekibinin prosedürün ne kadar güvenli ve etkili olduğunu öğrenmek için daha fazla deniz aslanına nakil yapması gerekiyor. Eğer bu yöntem işe yararsa araştırmacılar bu tarz nakilleri epilepsi hastası olan insanlarda da denenip denenmeyeceğine karar verecekler.

Baraban, Cronutt'un iyileşmesinin, embriyonik hücre nakli yapılan farelerde gözlemlediğine benzer olduğunu söylüyor. Farelerde nakledilen hücreler hipokampüs boyunca yayılır ve nöbetlere neden olan beyin devrelerini onarır. Hücreler ayrıca farelerde kaygı ve hafıza sorunlarını azaltır. Baraban, hücrelerin Cronutt'ta aynı etkiye sahip olduğundan şüpheleniyor.

Şu anda Baraban ve ekibi Cronutt üzerinde daha fazla beyin taraması yapmayı planlamıyorlar. Bu, onu birkaç saat boyunca entübe etmeyi ve uyuşturmayı gerektirmekte, bu yüzden epey riskli bir prosedürdür. Baraban, Cronutt’ın sağlığı önemli ölçüde kötüleşirse veya ölürse ek taramalar yapmayı planladıklarını söyledi.

Prosedür, Cronutt'un beynine halihazırda verilmiş olan hasarı tersine çeviremez, ancak sonraki nöbetleri önleyerek daha fazla hasarı önleyebilir. Cronutt muhtemelen hala bazı zihinsel zorluklarla karşı karşıya kalacak, ancak bakıcıları artık 30'lu yaşlarına kadar yaşayabileceğinden umutlular.

Baraban ve Simeone hayvanların sağlığını takip edebilmek için domoik asit tarafından hastalanan daha fazla deniz aslanını tedavi etmeyi umuyorlar. Prosedür başarılı olursa, deniz aslanlarını daha sonra vahşi doğaya bırakılan rehabilitasyon merkezlerinde tedavi etmeyi umuyorlar. Daha fazla deniz aslanı prosedürden faydalanabilirken, Simeone bunun zararlı alg patlamalarının artmasına karşı uzun vadeli bir çözüm olmadığını söylüyor.

Deniz memelilerinin ötesinde, prosedür, ilaçların işe yaramadığı epilepsili insanları tedavi etmek için umut vaat ediyor.

Güncel epilepsi tedavileri

Bazı epilepsi hastaları için ameliyat başka bir seçenektir. Beyin cerrahları, beyin için kalp pili görevi gören cihazları nakledebilirler veya nöbetlerin meydana geldiği beynin bir alanını çıkarabilirler. Ancak bu ameliyatlar invazivdir ve davranışsal ve bilişsel yan etki riski taşımaktadır.

Domuz hücrelerinin nakli tam olarak risksiz değildir. Başlıca endişelerden biri bağışıklık sisteminin nakledilen hücreleri reddederek beyinde şişmeye ve daha fazla hasara neden olmasıdır.

Bağışıklık reddi, nakil bekleyen insanlarda domuz organlarını kullanma çabasında büyük bir engel olmuştur.

Yakın tarihte bir NYU hastanesindeki araştırmacılar, beyin ölümü gerçekleşmiş ve solunum cihazına bağlı bir kadının vücuduna genetiğiyle oynanmış bir domuzdan alınan böbreği naklettiklerinde bu ani reddin üstesinden gelebilmişlerdi. Prosedürde kullanılan domuz, hızlı bağışıklık reddine neden olan bir genden yoksun olacak şekilde tasarlandı. Böbrek, deney süresi boyunca iki gün boyunca çalıştı. Kasım ayında gerçekleştirilen ikinci bir deney de benzer sonuçlar verdi. Aynı şey yakın zamanda gerçekleşen kalp naklinde de denendi. Şimdiye kadar verilen bilgilere göre hastanın durumu iyi ve ameliyat iyi geçmişti.

Beyinde, bağışıklık tepkileri ve iltihaplanma yüksek oranda kontrol edilir ve reddedilme olasılığını azaltır. Cronutt, vücudunun hücreleri reddetmediğinden emin olmak için ameliyat sırasında ve sonrasında kısa bir süre için bağışıklık bastırıcı ilaçlar almıştı. Baraban, insanlarda bağışıklık reddini önlemek için belirli bağışıklık genlerinden yoksun olacak şekilde tasarlanmış domuz embriyolarının sinir hücrelerinin daha güvenli bir kaynak olarak kullanılabileceğini söylüyor.

Bununla birlikte, domuzların en iyi hücre kaynağı olup olmadığı henüz tam olarak bilinmemektedir. Epilepsi araştırmacıları, insan embriyolarından alınan fetal hücrelerin beyindeki nöbetleri hafifletebileceğini uzun zamandır tahmin ediyorlardı. Ancak bu hücreleri cenin dokusundan elde etmek etik açıdan zor, bu yüzden araştırmacılar başka bir potansiyel kaynağa yöneliyorlar: Hastaya.

Harvard'daki ve başka yerlerdeki bilim adamları, insan deri hücrelerini embriyonik bir duruma yeniden programlıyor ve ardından onları erken aşamadaki inhibitör nöronlara yönlendiriyorlar. Bu yeniden programlanmış hücrelerin farelerde nöbetleri iyileştirdiği gösterilmiştir. San Francisco merkezli bir biyoteknoloji şirketi olan Neurona Therapeutics, sonunda çeşitli beyin bozuklukları olan hastaları tedavi etme umuduyla bu tür kök hücreleri büyütmektedir.

Duke Üniversitesi'nde bir beyin cerrahı olan Derek Southwell, Cronutt'un iyileşmesini bir tedavi olarak adlandırma konusunda temkinli. Birincisi, bırakın hayvanlarda, insan hastalarda nöbet aktivitesini ölçmek zordur. Ayrıca nakledilen hücrelerin kaçının hayatta kaldığı ve Cronutt'un beynine entegre olduğu da belli değil.

Domuz beyin hücreleri daha önce Parkinson hastalarına, ilk olarak 1990'ların sonlarında ve yine 2017'de nakledildi ve cansız sonuçlar alındı. Cambridge Üniversitesi'nden bir nörolog olan Roger Barker, bunun olası bir nedeni olarak deneylere katılan hastaların hastalıklarının çok ileri düzeyde olmaları olduğunu söylüyor. Diğeri ise çok fazla hücrenin beyne entegre olmadan önce öldüğü olasılığıdır.

Epilepsi hastalarında işlem denenmeden önce tam hücre tipleri, ihtiyaç duyulan hücre sayısı ve enjeksiyonların yerleştirilmesi gibi üzerinde çalışılması gereken çok fazla detay var. Ayrıca çok fazla hücre beyinde tümör oluşumuna yol açabilir.