“KLİNİK” DEĞERLENDİRİYORUM

Esra AKDAĞ TATLI | Tıbbi Cihazlar Kalite Güvence Uzmanı

Çok iyi hatırlıyorum. Ekranında hazırladığım teknik dosyanın bulunduğu bilgisayar karşımda, benden başka kimsenin durumun vahametinin farkında olmadığı işyerimde oturmuş düşünüyorum; “Nasıl olur da hiç kimse ‘Vay efendim, sen bu değerlendirmeleri nasıl yapıyorsun, yetkinliğin nedir, tecrüben nedir?’ diye sormaz?! Adı üstünde, ‘klinik değerlendirme’ yahu! Bu kadar basit olabilir mi gerçekten? Bir insanın ameliyatında kullanılacak bir malzemenin “performansına” ve tabi aynı zamanda “güvenli” olduğuna karar veren raporu ben yazacağım ve yüzünü hiç görmediğimiz ve denetçilerin de bir kere bile merak etmeyeceği bir hekimin imzalaması ile kanun şartlarını yerine getirmiş olacağız öyle mi?!!!”

Konuyu hiç bilmiyorsanız “Yok artık...” diyor olabilirsiniz; ancak bilenler cevabı verdi bile. Bu sorunun yanıtı maalesef kocaman bir “EVET!” idi. Yani önceki mevzuat sanki, konunun en riskli kısmı olan “bir tıbbi cihazın klinik açıdan fonksiyonel ve güvenli olduğunun gösterilmesi” bölümünü kontrol altında tutmak için hazırlanan maddelerin baskıda unutulmuş hali gibiydi.

Bir adım daha gidelim mi? Dosyayı hazırlayan: Gıda mühendisi. Klinik tecrübesi: Yok. Onaylanmış Kuruluş Denetçisi? O da gıda mühendisi... Klinik tecrübesi: Yok. Gerek yok...

Yeterince ısındıysak bu yazımızın konusu olan “Klinik Değerlendirme”yi, bu sürecin önemini, yeni tıbbi cihaz mevzuatında ne gibi değişikliklere uğradığını anlatmaya başlayabiliriz.

Tıbbi Cihaz Tüzüğü’nde (MDR) klinik değerlendirme, “cihaz imalatçının amaçladığı şekilde kullanıldığında cihazın klinik yararları dahil olmak üzere güvenlilik ve performansını doğrulamak için cihazla ilgili klinik verileri sürekli olarak üretme, toplama, analiz etme ve değerlendirmeye yönelik sistematik ve planlı bir süreç” olarak tanımlanmaktadır. Tıbbi cihazın yaşam ömrü boyunca bitmeyen bir süreç olan klinik değerlendirmede, piyasaya arz öncesinde pre-klinik çalışmalar (in vitro testler, biyouyumluluk testleri), mevcut literatür ve sorgulanan cihaz için klinik araştırma yapılarak elde edilecek verilerin değerlendirilmesi söz konudur. Piyasaya arz sonrasında da klinik kullanımından alınan veriler toplanarak değerlendirilir, ki bu sürece de “Piyasaya Arz Sonrası Klinik Takip (Post-market Clinical Follow-Up)” denir.

İşe biraz daha yönetsel açıdan yaklaşırsak klinik değerlendirme; tıbbi cihazların tasarım ve geliştirme süreçlerinin ‘geçerli kılma’ aşamasıdır ve tek başına risk değerlendirme ile de karıştırılmaması gerekir. Bir tıbbi cihazın henüz fikir aşamasındayken başlayan tasarım/ geliştirme sürecinin her basamağı gerek mevzuat gerek standard şartları gerekse de sürecin doğal ihtiyacı gereği risk yönetimi çerçevesinde yürütülür ve tüm kararlar, tespit edilen risklerin mümkün olan en az seviyeye indirilmesi amacına hizmet edecek şekilde alınır. Yani toplam faydanın toplam riskten fazla olduğunun gösterildiği süreç risk yönetimidir ve bu gereklilik zaten attığımız her adımda bizimle birliktedir. Klinik değerlendirmede ise birincil amaç, ürünün kullanım amacını (tedavi, teşhis, izleme, hafifletme, prognoz, vb.), iddia edilen seviyelerde yerine getirdiğinin gösterilmesidir. Doğal olarak bunun en direkt yolu da hasta üzerinde işe yaradığının gösterilmesidir.

Ne var ki önceki mevzuatta cihazın amaçlanan görevini yerine getirdiğini göstermek görece çok kolaydı; hatta çoğunlukla yalnızca bir dokümantasyon işiydi. Gelin, şu anda halen kullanmakta olduğumuz cihazların piyasaya arz şartlarını belirlemiş olan eski AB tıbbi cihaz mevzuatının klinik değerlendirme metodolojisindeki zayıflıklara ve yeni MDR ile bu hususlarda yapılan değişikliklere tek tek göz atalım:

1) Yeni teknolojiler ya da yüksek riskli cihazlar için bile klinik araştırma zorunluluğunun olmaması; geri çağrılan ya da yasaklanmış tıbbi cihazlara ya da eşdeğerliğe dayanan bir literatür taraması veya verilerinin klinik veri olarak kabul edilebilmesi

Önceki AB mevzuatına göre onaylanmış kuruluş, söz konusu cihaza eşdeğerliğin gösterilebileceği benzer bir cihazın literatür incelemesi gibi sınırlı kanıtlara dayalı olarak onay verebilmekte; ya da bu onay; söz konusu cihazın veya söz konusu cihaza eşdeğerliğin gösterilebileceği benzer bir cihazın diğer klinik deneyimlerine ilişkin yayınlanmış ve/veya yayınlanmamış raporlarla gösterilebilmekteydi ve sonuçta tüm bu süreç insanlar üzerinde yüksek riskli cihazların güvenli ve amaca uygun olduğu konusunda önemli çalışmalar yapılmadan gerçekleştirilmiş oluyordu. Üstelik, kullanılan klinik veriler sadece geri çağrılan ya da yasaklanmış tıbbi cihazlara dayanan bir literatür taraması veya verileri de olabilirdi. Yeni teknolojiler kullanılsa bile, CE işaretlemesi için başvuran kuruluşun herhangi bir klinik sonucu kanıtlaması gerekli değildi. Onaylanmış kuruluşlar büyük olasılıkla bunu bilmeyecek ya da araştırma zahmetinde bulunmayacaklardı. 3

*Yeni MDR’da izin verilen klinik değerlendirme metodolojileri, gerekli olan klinik verinin elde edilebilmesi için klinik araştırma yapılmasını zorunlu kılmaktadır. Ancak ve ancak piyasaya arz edilmek istenen bir cihazın halihazırda CE belgeli bir diğer cihazla tüm teknik yönleriyle eşdeğerliği gösterilebilirse ve asıl üreticinin teknik dosyası bir sözleşme kapsamında güncel şekilde sürekli bulundurulabilirse bu durumda eşdeğer cihazın klinik araştırma sonuçlarından gelen veriler klinik değerlendirme için kullanılabilir. Bu kısıt tek başına, “eşdeğerlik” prensibine dayalı klinik değerlendirme metodolojisinin önünü büyük ölçüde kapatan ve piyasaya arz öncesi klinik etkinliğin gösterilmesi, yeni teknolojiler ve/veya yüksek riskli cihazlar için klinik araştırmanın yapılmasını ve geçerli verilerin elde edilmesinin önünü açan bir şarttır.

2) Klinik etkinliğin gösterilme şartının bulunmaması; inovasyonun klinik etkinlikten önde tutulması

Önceki AB mevzuatına göre yüksek riskli tıbbi cihazlar, güvenlik ve performans yeterliliklerini gösterebilmek için testlere tabi tutulmalıydı; ancak klinik sonuçlarını ispatlama gibi bir zorunluluk bulunmamaktaydı. Bu durum Amerika’daki FDA mevzuatı ile kıyaslanarak şu şekilde örneklendirilmiştir: “Avrupa’da bir üretici kalp dokusuna nüfuz edip artimiyi tedavi edecek bir lazeri piyasaya sürmek isterse, yalnızca lazerin kalp doküsuna nüfuz ettiğini göstermelidir. Amerika’da ise üretici, lazerin kalp dokusuna nüfuz ettiğini ve artimiyi tedavi ettiğini göstermek zorundadır.”1

Yani mevzuat, sağlık kazanımının gösterilmesi için klinik etkililik şartı içermemekteydi ve yüksek riskli bir cihazın hastalara gerçek bir tedavi yararı sağlamasının gerekliliği yoktu. Bu mevzuatın itici gücü, “sınır ötesi ticareti teşvik etmek” olarak yorumlanıyordu. 3 Bu durumun tıbbi cihazlarda innovasyonu destekleyici bir yapıda olduğunu ve bir tıbbi cihazın izninin (Amerika’ya kıyasla) çok daha hızlı alınabilmesinin hem sektörde ilerlemeyi sağladığı hem de hastaların tedavi ya da desteğe çok daha hızlı kavuştuğu yönündeki olumlu yorumlara rağmen, FDA tarafından bu durum; “insanları birer deney hayvanı olarak kullanmak” olarak yorumlanmıştır.1 *Yeni MDR’da, yukarıdaki 1. maddede anlatılan değişikliklerle birlikte elde edilmesi amaçlanan klinik verilerin artması, piyasaya arz öncesinde cihaz performansı ve güvenliğinin daha doğru şekilde yorumlanmasını sağlayacaktır. Önceki mevzuatta bulunmayan “klinik araştırmanın yürütülme esasları” MDR’da net bir şekilde belirtilmiştir ve harmonize edilen standardlara uyum da

bir şart olduğu için yürütülecek klinik araştırmaların “EN ISO 14155:2011 İnsan denekler için tıbbi cihazların klinik araştırması - İyi klinik uygulaması” standardına göre tasarlanması da elzemdir. Bu şartlara göre yürütülen bir klinik araştırmada klinik etkinliğin gösterilmesi öncelikli olacaktır.

3) Klinik verilere erişimde gizlilik şartlarının neden olduğu opaklık ve Helsinki Bildirgesi’nin şeffaflık prensipleri ile uyumlu olmayan bir durum

Önceki AB mevzuatı, bu mevzuata tabi tüm tarafların, görevlerini yerine getirirken elde edilen tüm bilgilerle ilgili gizliliği gözetmek zorunda olduğunu belirtiyordu. CE işareti, onaylanmış kuruluş ve üretici arasında bir anlaşma idi. Sonuç olarak üreticiler ve onaylanmış kuruluşlar, klinik verilere erişimi ve özel mülkiyet ve gizliliği gerekçe göstererek CE onayı için delilleri açıklamayı reddediyorlardı. Bir cihaz yan etkilere neden olursa veya geri çağırma yapılırsa, yine ifşa etmeyi reddedebiliyorlardı.3 Bununla birlikte, aynı direktif, klinik çalışmaların; “tüm çalışmaların tasarımlarının ilk gönüllünün deneye dahil edilmesinden önce kamuya açık şekilde erişilebilir kılınması” prensibine sahip olan Helsinki Bildirgesi’ne saygı göstermesini de gerektirmekteydi; dolayısıyla Helsinki Bildirgesi’nin şeffaflık prensipleri ile uyumlu olmayan bir durum da söz konusu idi.2

*Yeni MDR’ın zorunlu kıldığı bir veritabanı olan EUDAMED, cihazlar ve iktisadi işletmelerin, onaylanmış kuruluşların ve sertifikaların, vijilans ve piyasaya arz sonrası gözetimin, piyasa gözetim ve denetimine ilşikin verilerin kaydedildiği ve UDI veri tabanını da kapsayan bir veri tabanıdır ve klinik araştırma plan ve sonuçlarının yer aldığı bir bölümü de zorunlu tutar. Kamuya, onaylanmış kuruluşlara ve yetkili otoritelere farklı bilgi seviyelerde açık olacak olan EUDAMED, klinik araştırma bilgilerinin tamamen gizli olması durumunu ortadan kaldırmakta ve Helsinki Bildirgesi’ne de uyumluluk sağlamaktadır.

4) Yüksek riskli tıbbi cihazların uygunluk değerlendirme sürecinde devlet yaptırımının bulunmaması ve onaylanmış kuruluşlara bir serbestlik sağlanması

Önceki AB mevzuatına göre yüksek risk grubundaki ürünlerin piyasaya sürülme kararının hükümet birimleri tarafından değil, onaylanmış kuruluşlar tarafından verilmesi büyük bir soruna işaret etmekteydi. Bir kere CE işareti iliştirildiği zaman bu cihazın çok geniş çapta kullanımı, sonuçlarına dair herhangi bir izleme organı olmadan mümkün olmaktaydı ve düzenleyici işlemler, ancak ve ancak, yasal uyarı ya da gönüllü olumsuz olay raporlama sistemine dayalı idi. Bir diğer deyişle, devletin yaptırımı gerçek olarak cihaz piyasaya sürüldükten sonra başlamaktaydı.1

*Yeni MDR’da uygunluk değerlendirme prosedürleri de yapılan değişiklik ve eklemelerden nasibini aldı. Tüzüğe eklenen ve Klinik Değerlendirme Konsültasyon Prosedürü olarak tanımlanabilen bu süreçte, “Tıbbi ürünlerin insan vücuduna tatbik edilmesi / insan vücudundan çıkarılması amaçlanan Sınıf IIb aktif tıbbi cihazların ile Sınıf III implante edilebilir tıbbi cihazlar”ın uygunluk değerlendirme sürecine onaylanmış kuruluşların yanında “Uzman Heyetler” ve Avrupa Komisyonu da dahil oldu. *** Peki şu zavallı gıda mühendisine ne olacak? Onaylanmış kuruluş uzmanlık şartları zaten klinik bilgiyi artık gerektiriyor, peki imalatçılar? MDR’da klinik değerlendirmelerin imalatçı tarafında “klinik bilgisi/tecrübesi” bir uzman tarafından değerlendirilmesine ilişkin net bir yaptırım maalesef bulunmamakta. İmalatçıların “Mevzuata uyumdan sorumlu kişi” çalıştırma zorunluluğunu önceki yazılarımızda aktarmıştık ve klinik değerlendirme de o uzmanın yönetmesi gereken bir süreçtir, ki bu durum da ‘hukuk’ bölümünden mezun bir “Mevzuata uyumdan sorumlu kişi”yi kabul eden MDR’ın en büyük boşluklarından biridir. Ancak bu süreç artık öylesine ciddi bir işleyişe sahip ki, tıbbi cihazın klinik değerlendirme sürecinden geçebilmesi için imalatçı tarafında da bir klinik uzmanlık altında hazırlanmış olması otomatik olarak gerekli olacak gibi görünüyor.

Sağlıkla ve bilgiyle kalın.

Kaynaklar: • 1Cohen, D. and Billingsley, M., 2011, Europeans are left to their own devices, British Medical Journal, 342(7807):1124-1127pp. • 2Hulstaert, F., Neyt, M., Vinck, I., Stordeur, S., Huic, M., Sauerland, S., Kuijpers, M.R., Abrishami, P., Vondeling, H., Flamion, B., Garattini, S., Pavlovic, M. and van Brabandt, H., 2012, Pre-market clinical evaluations of innovative high-risk medical devices in Europe, International Journal of Technology Assessment in Health Care, 28(3):278-284pp. • 3Kierkegaard, S. and Kierkegaard, P., 2013, Danger to public health: Medical devices, toxicity, virus and fraud, Computer Law & Security Review, 29:13-27pp.