NADİR NÖROLOJİK BİR HASTALIK: HUNTINGTON

Huntington Hastalığı, genellikle bireyin erişkin döneminde ortaya çıkan ve merkezi sinir sisteminde (MSS) nadir olarak görülen ilerleyici nörodejeneratif bir hastalıktır. Huntington Hastalığında, vücudun rastgele yerinde bir bölgesinde meydana gelebilen kısa süreli ve düzensiz kas kasılmaları ile kendini gösteren istem dışı ve ani gelişen koreatik hareketler görülmektedir. Bunun yanı sıra davranışsal, psikiyatrik bozukluklar ve demans ile karakterize edilmiştir (Ersoy, 2005; Roos, 2010; Mahalingam & Levy, 2014).

Huntington hastalığının üç alt tipi bulunmaktadır. Erişkin başlangıçlı olan en sık görülendir. Bunun yanında juvenil ve infantil olmak üzere iki tipi daha mevcuttur. Juvenil ve infantil çok daha az yaygındır ve Huntington hastalık prevalansının %10’undan daha azını oluşturur. Huntington semptomları 21 yaşından önce gelişirse Juvenil Huntington Hastalığı (JHH) olarak adlandırılır. İnfantil Huntington hastalığı için ise çok erken başlangıçlı olumsuz aile öyküsünü takip eden ölümle sonuçlanan atipik bir vaka bildirilmiştir (“JHD nedir? | Huntington Hastalığı Derneği,” 2021).

Huntington Hastalığı genel Dünya popülasyonunda prevalans 1-9 /100.000’dir. Fakat bazı popülasyonlarda daha sık görülme oranına sahip olduğu gösterilmiştir. Beyaz Avrupa ırkını tanımlamak için kullanılan

Kafkas popülasyonunda hastalığın prevalans 1 /20.000, 1 /10.000 olarak gösterilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’de yaklaşık 30.000 bireyin Huntington hastalığına sahip olduğu ve 200.000 bireyin ise bu durumu geliştirme riski altında bulunduğu gösterilmiştir (Mahalingam & Levy, 2014). Huntington hastalığı belirli beyin bölgelerindeki nöronların kaybı dahil olmak üzere beyindeki patolojik değişimlerden sorumludur. Otozomal dominant olarak kalıtım gösteren Huntington Hastalığına neden olan gen 4.kromozomun kısa kolunda 16.3 konumunda yer almaktadır. HTT veya IT-5 geni olarak adlandırılan bu gen Huntingtin proteinini kodlar. Bu protein tüm insan sentezlenmesine rağmen en çok beyin ve ciltte sentezlendiği görülmüştür. Proteinin tam işlevi bilinmemesine rağmen beyinde yer alan nöronlar da önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. Normal gelişim için gerekliolan bu genin yokluğunda ciddi etkilerin görülmesi kaçınılmazdır. HTT geni oldukça geniş bir lokusa sahiptir. 180 kb genişliğinde, 67 eksondan oluşan ortalama 138 bç olduğu gösterilmiştir.

Huntingtin (Htt)’in N-terminalinde, ekson 1’de yer alan 18. nükleotidden başlayan normal allel uzunluğu 10 ila 35 arasında değişen CAG (Sitozin- Adenin- Guanin) trinükleotit tekrar dizisi mevcuttur (poliQ dizisi). Anormal şekilde artan CAG trinükleotit tekrarları Huntington Hastalığı’ na neden olmaktadır. 40’ı aşan CAG trinükleotit tekrarları tamamen penetran, tam olmayan penetrasyon ise 36-40 CAG trinükleotit tekrarları için tanımlanmıştır. 27-35 arası CAG tekrarına sahip bireyler hastalığı göstermezler fakat sonraki nesillerde 36

CAG tekrarı geliştirme potansiyelleri vardır.

CAG tekrar sayısının artması hastalığın erken yaşlarda ortaya çıkmasına neden olmaktadır. Fakat sadece CAG tekrarlarının fazlalığı hastalığın ortaya çıkma yaşını ve olumsuz fenotipi belirlemek için tek koşul değildir. CAG tekrarlarının yanında diğer genetik ve çevresel faktörler hastalığın ortaya çıkış sürecini etkilemektedir (Shannon, 2020). Başlangıç yaşı 21 altında olan Juvenil Huntington Hastalığında CAG tekrarı genellikle 55’in üzerindedir. CAG trinükleotiti Glutamin (Gln veya Q) aminoasidini kodlar. Patolojik durumu ortaya çıkaran genişletilmiş CAG trinükleotit tekrarları poliglutamin yapısını oluşturur. Bundan dolayı Huntington Hastalığı bir poliglutamin bozukluk olarak da adlandırılmaktadır. Polimorfik CAG tekrarlarından dolayı anormal derecede uzun Huntingtin proteini üretimi gerçekleşir. Yanlış katlanmış anormal uzunluktaki bu Huntingtin proteini nöronlar arasında birikir ve hücrelerin normal işlevini bozan toksik etkiye sahip daha küçük parçalara bölünür. Apoptozda da yer alan Huntingtin proteini normal işlevini gerçekleştiremediğinden dolayı DNA üzerindeki hasarların birikmesine neden olur ve hücre yaşlanması sırasında zararlı moleküller giderek artar ve nöronlarda bu etkiden dolayı dejenerasyonlar meydana gelerek normal işlevini gerçekleştiremez hale gelirler. Beyindeki nöronların kaybı ve işlev bozukluğunu takiben etkilenen bireylerde hareketlerin ve bilişin kontrolünde aksaklıklar sonrasında süreç ölümle sonuçlanır (Ersoy, 2005; Mahalingam & Levy, 2014). Polimorfik CAG tekrarları bir sonraki nesile aktarılırken tekrar sayıları stabil olarak korunmaz (instabilite), dengesizlik mevcuttur. Huntington Hastalığında somatik instabilite bazı dokularda görülmektedir. Sperm ve merkezi sinir sisteminde instabiliteye rastlanır. Huntington’a özgü dejenerasyonun yaşandığı beyin bölgesi striyatum da instabilite oranı oldukça yüksektir. Huntington Hastalığında

CAG tekrarlarının instabilitesinin cinsiyet rolüne bağlı olduğu gösterilmiştir. Erkeklerde CAG tekrar bölgelerinde meydana gelen dengesizlik kadınlara kıyasla daha fazladır. Bunun sebebinin erkeklerde spermatogenez (mayoz bölünme) sırasında gerçekleşen hatalardan kaynaklı olabileceği düşünülmüştür (Ambrose vd., 1994; Mahalingam & Levy, 2014).

Beyinin Huntington hastalığından en çok etkilenen bölgesi beyin tabanında yer alan ve talamusu çevreleyen “bazal gangliya” olarak bilinen bir grup sinir hücresidir (Ersoy, 2005). Bazal gangliya, serebellum ve motor korteks ile motor hareketlerin kontrolünde rol oynamaktadır. Korteks tarafından başlatılan bir motor komut değiştirildikten sonra bazal gangliyon içerisinde işleme tabi tutulur. Bazal gangliyon kısmı serebral korteksin bilinçaltı ve öğrenilmiş hareketleri gerçekleştirmesinde önemli bir yardımcıdır. Bu yapı gerçekleştirdiğimiz motor hareketlerin ne kadar büyük, küçük, hızlı veya yavaş olması gerektiğine karar vermektedir. Bazal gangliyon içerisinde meydana gelen yıkımlar bu motor kontrollerin düzgün bir şekilde işlenmemesine neden olmaktadır (Ersoy, 2005; Mahalingam & Levy, 2014).

Huntington Hastalığı ataklarında beynin striyatum bölgesine özgü nöron kayıpları gerçekleşir. Striyatum, insan beyninde tahmini olarak hacmi 10 cm3’ dür ve memeli beynindeki en büyük subkortikal beyin yapısıdır. Bu yapı çeşitli kortikal ve subkortikal yapılardan afferentler alan ve çeşitli bazal gangliya çekirdeklerine uzanan heterojen bir yapıya sahiptir. Bu hastalığa özgü olarak etkilenen nöron grubu, striyatal nöronların %80’ini oluşturan GABA-erjik (gamma-amino-bütirik asit) orta boy dikensi projeksiyon nöronlarıdır. GABA, merkezi sinir sisteminde inhibe edici nörosmitter olarak işlev görmektedir. İnhibitör GABA ile beraber çalışan glutamat, merkezi sinir sisteminde ana uyarıcı olarak işlev görmektedir. Glutamat, bellek, algı ve beyin gelişimi için önemli bir yere sahiptir. Beyin için uyarıcı olan Glutamat ve inhibitör görevi gören GABA arasındaki denge, motor ve davranış kontrolünde önemli bir yere sahiptir. Bu iki sistem arasındaki dengenin bozulması ile Huntington’a özgü semptomları gelişmektedir (Özdemir & Güzel Özdemir, 2016; Dargaei vd., 2018; Hampe, Mitoma & Manto, 2018; Hsu, Chang & Chern, 2018;). Şekil 1: Yetişkin postsinaptik nöron üzerinde GABA nörotransmitterinin inhibe edici etkisi (Hsu vd., 2018).

Huntington Hastalığında etkilenen striyatal nöronlar ile GABA işlevini gerçekleştiremez ve nöronların sinyal iletimini inhibe edemez. Bozulan bu mekanizma ile normalde düşük hücre içi Cl- (Klorür) miktarına sahip olan

KCC2 (K+ / Cl- ortak taşıyıcı tip 2) taşıyıcı reseptörünün ekspresyonu ve fonksiyonunda değişiklikler meydana gelmektedir. Hücre içi Cl- konsantrasyonunun artması ile bir GABA reseptörü olan GABAA aracılı nöronal uyarıla bilirliğinin inhibisyonu engellenir. Bu inhibisyon mekanizmasının engellenmesi ile nöronal uyarılma inhibe olmaz ve sinir hücrelerinde dengesiz uyarılmaların oluşmasına neden olur (Dargaei vd., 2018) ve sonuç olarak panik ataklar, bilişsel bozukluklar, kaygı bozuklukları gibi pek çok durum ortaya çıkar.

Dopamin insan vücudunda doğal olarak üretilen bir kimyasaldır ve beynin normal bir bileşenidir. Dopamin özellikler bazal gangliyonlarda yoğunlaşmış halde bulunur. Hastalığın ilk klinik belirtileri arasında dikensi striyatal nöronlara lokalize olmuş striyatal dopamin D1 ve D2 reseptörlerinin %30-40’ının kaybı olduğu gözlemlenmiştir. Bu dopamin reseptörlerinin aktivasyonu ile hücre sinyal mekanizmaları aktive olur. Fakat bu kayıp sonucunda hücre sinyal mekanizmalarının aktivasyonunda aksaklıklar gözlemlenir. Hastalık ilerledikçe basal gangliyonlarda yer alan diğer elemanlarda dejenerasyona uğrayarak harap olurlar. Bunun sonucunda duyulam bozuklukları, kişilik değişimleri, ani-kontrolsüz hareketler gözlemlenir (Sayın, 2008; Lanciego, Luquin & Obeso, 2012; Wu & Sun, 2015).

Kaynaklar:

Ambrose, C. M., Duyao, M. P., Barnes,

G., Bates, G. P., Lin, C. S., Srinidhi, J., … MacDonald, M. E. (1994). Structure and expression of the Huntington’s disease gene: Evidence against simple inactivation due to an expanded CAG repeat. Somatic Cell and Molecular Genetics, 20(1), 27–38. doi:10.1007/ BF02257483

Dargaei, Z., Bang, J. Y., Mahadevan, V., Khademullah, C. S., Bedard, S., Parfitt, G. M., … Woodin, M. A. (2018). Restoring GABAergic inhibition rescues memory deficits in a Huntington’s disease mouse model. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(7). doi:10.1073/ pnas.1716871115

Ersoy, N. B. N. A. (2005). Huntington Hastalığı’nın Moleküler Biyolojisi. Türk Nöroloji Dergisi, 11(1), 27–44.

Frank, S. (2014). Treatment of Huntington’s Disease. Neurotherapeutics, 11(1). doi:10.1007/s13311-013-0244-z

Hsu, Y.-T., Chang, Y.-G. ve Chern, Y. (2018). Insights into GABAergic system alteration in Huntington’s disease. Open Biology, 8(12). doi:10.1098/rsob.180165

Kumar, A., Kumar, V., Singh, K., Kumar, S., Kim, Y.-S., Lee, Y.-M. ve Kim, J.-J. (2020). Therapeutic Advances for Huntington’s Disease. Brain Sciences, 10(1). doi:10.3390/brainsci10010043

Mahalingam, S. ve Levy, L. M. (2014). Genetics of Huntington Disease. American Journal of Neuroradiology, 35(6). doi:10.3174/ajnr.A3772

Roos, R. A. (2010). Huntington’s disease: a clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases, 5(1). doi:10.1186/1750-1172-5-40